李彩 张影

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是具有高发病率和高致死性的恶性肿瘤疾病之一。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是诱发HCC 的一个重要病因, 与HCC 的发展和改变密切相关。现在为止, 手术将肿瘤完全切除依然是治疗肝癌的首选［1］。但是手术后再发率很高, 而且存活率未明显改善。而经导管动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE) 是无法手术治疗患者的首选。然而, TACE 术后患者免疫系统遭到破坏, 而HBV 活性较强, 局部化疗会对人体造成损害, 从而诱发TACE 术后患者的肝功能部分损害［2］。单用TACE 术治疗HCC 具有高复发率, 存活率只有20%～40%。所以TACE 术后联合抗HBV 治疗具有显著价值［3］。干扰素(interferon, IFN)能抗病毒, 也可以抗肿瘤, 并且有免疫调节功能。大量临床观察证实,IFN 的使用可以延迟HBV 相关肝病的恶化, 降低肝癌发生风险［4］。本研究通过联合使用TACE 术和IFN 治疗HBV 相关性HCC, 观察其治疗效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019 年6 月～2020 年6 月大连市公共卫生临床中心肝病科收治的100 例HBV 相关性HCC 患者作为研究对象, 随机分为对照组和观察组, 每组50 例。观察组患者中男29 例, 女21 例；年龄48～72 岁, 平均年龄(65.7±6.2)岁。对照组患者中男30 例, 女20 例；年龄46～73 岁, 平均年龄(66.2±6.8)岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 诊断标准 满足卫健委修订的《原发性肝癌诊疗规范》的诊断标准［5］。

1.3 纳入标准 ①满足以上诊断标准；②外科手术不能切除原发肿瘤；③血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性；④患者及家属均了解此次试验目的, 并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①通过影像学检查发现有转移性肿瘤；②已经进行抗病毒和放化疗操作；③感染其他类型的肝炎病毒, 或其他原因导致的肝部恶性肿瘤；④患有心肺功能障碍；⑤肝功能分级属Child-Pugh C 级,在过去1 个月有严重并发症；⑥处于妊娠及哺乳期。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 患者单独使用TACE 术治疗。数字减影血管造影(DSA)设备为飞利浦Alluxperfd20 血管造影机。经皮对股动脉进行穿刺, 在肿瘤最主要的血管进行TACE 操作。注射化疗药物注射用奥沙利铂150 mg,注入碘化油混合乳化剂10 ml 栓塞。阻塞血管后, 再次进行常见肝动脉DSA 以评估肝动脉其他分支的栓塞程度和血液供应。TACE 治疗时间以肿瘤复发为间隔。

1.5.2 观察组 患者在TACE 术结束后当天采用IFN进行抗病毒治疗。使用注射用重组人干扰素α1b(深圳科兴生物工程有限公司, 国药准字S10960059)皮下注射3 MIU/次, 3 次/周, 共使用40 周。

两组患者如果出现流感式症状, 像寒战、发热和全身疼痛等, 可使用非甾体抗炎药对症治疗；如果血细胞异常, 可进行相应的对症治疗。

1.6 观察指标及疗效判定标准 比较两组患者细胞免疫指标、近期疗效。①细胞免疫指标包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK 细胞百分比, 在TACE 术后4 周行肘静脉采血, 分离淋巴细胞并用单抗标记后,应用流式细胞仪(型号：CytoFLEX, 生产商Beckman Coulter)检测, 试剂来自于Beckman Coulter 生产的配套试剂。②疗效判定标准：治疗后第4周行增强CT 检查1 次, 根据改良的实体瘤疗效评价标准(mRECIST)评价治疗效果, 分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展, 总有效率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/总例数×100%。

1.7 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者细胞免疫指标比较 术后4 周, 观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 细胞百分比均高于对照组, 差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者细胞免疫指标比较( x-±s)

2.2 两组患者近期疗效比较 观察组近期总有效率为96.0%, 高于对照组的76.0%, 差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者近期疗效比较［n(%)］

3 讨论

HBV 相关性HCC 的发病机制是多种基因、多种因素和多种突变的关节作用的结果［6］。虽然TACE 延长了患者的生存时间, 但TACE 术后患者的复发率较高, 生活质量和生存时间仍然不尽如人意, 只是反复的TACE 操作治疗费用较大, 存活率也未明显增加［7］。近年来临床观察发现, IFN 协助治疗肝恶性肿瘤, 可以明显降低肝脏的炎性反应, 防止肝细胞病变, 减少肿瘤增殖血管的数量, 降低肝癌患者的复发率, 延长患者寿命［8］。对于HBV 相关性HCC, 术后IFN 辅助治疗可显著减少再发率, 并增加存活率, 但相关研究不多。一些研究者采用TACE 术联合IFN 治疗中期肝癌, 通过单线临床随机对照试验, 已经证实TACE 术是辅助性的, 可以降低肿瘤复发率, 增加存活率［9-11］；但独立的随机对照试验(RCT)结果不同, 持相反观点。辛梦等［12］通过研究探讨IFN 对HBV 相关性肝癌TACE 术后临床转归的影响, 结果表明HBV 相关性肝癌TACE术后给予IFN 治疗能增强患者的免疫功能, 抑制HBV复制, 减轻肝脏炎性改变及肝纤维化, 降低肝内复发, 提高近期疗效。本研究结果显示：术后4 周, 观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 细胞百分比分别为(65.69±7.03)%、(40.13±8.88)%、(1.50±0.42)、(20.08±4.13)%, 均高于对照组的(41.78±12.41)%、(19.59±9.55)%、(0.76±0.45)、(10.80±4.69)%, 差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组近期总有效率为96.0%, 高于对照组的76.0%, 差异具有统计学意义(P<0.05)。由此证实TACE 术联合 IFN 治疗可以增强HBV 相关性HCC 患者细胞免疫功能, 提高近期疗效。

综上所述, HBV 相关性HCC 患者TACE 术后辅助IFN 治疗可以显著提高患者的近期疗效和细胞免疫功能。