白秀秀，陈歆宇，王 丹，杜宏伟△

（1. 西安汉丰药业有限责任公司，陕西 西安 710500； 2. 陕西省药品和疫苗检查中心，陕西 西安 710065）

非诺贝特胶囊为氯贝丁酯类调脂药，具有显著降胆固醇及三酰甘油的作用，用于治疗成人饮食控制疗法效果不佳的高胆固醇血症（Ⅱa 型）、内源性高三酰甘油血症、单纯型（Ⅳ型）和混合型（Ⅱb 和Ⅲ型）高脂血症，特别适用于以高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白中度升高为特征的血脂异常和2 型糖尿病合并高脂血症。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）Q 系列技术指南Q8 R2（ICH Q8 R2）关于变更的表述为设计空间内的变动，不视为变更；超出设计空间的视为变更，应启动上市后的变更申请［1］。ICH Q12中关于既定条件的定义为确保产品质量所必需的、具有法律约束力的信息，其任何变更都应提交至监管机构［2］，与我国药品注册管理法规［3］及相关指导原则［4-5］中对药品上市后变更的原则和要求［6］一致。随着非诺贝特胶囊临床用量的逐渐增加，原料药供应商的供应能力有限，已不能满足生产需求；另外，制粒设备使用维护烦琐，生产效率低，生产成本较高。为此，本研究中基于既定条件和设计空间的理念进行了非诺贝特胶囊的原料药供应商、生产设备和生产工艺变更，并对变更前后产品的溶出曲线、杂质、关键理化性质等进行分析，为提高产量、降低生产成本提供参考。现报道如下。

1 变更前非诺贝特胶囊生产既定条件与设计空间

1.1 工艺步骤

变更前，非诺贝特胶囊的生产既定条件和设计空间［7-13］及工艺步骤见表1。……