盛双双，孙绍欣，冯 帅，李 峰，王 欢，李 健*

菊苣酸调控TLR9/NF-κB通路改善脓毒症小鼠肠损伤研究

盛双双1，孙绍欣1，冯 帅1，李 峰1，王 欢2，李 健2*

1. 山东中医药大学药学院，山东 济南 250355 2. 山东中医药大学附属医院 药学部，山东 济南 250014

研究菊苣酸对脓毒症小鼠肠损伤的影响及作用机制。60只雄性C57小鼠随机分为对照组、模型组、地塞米松（5 mg/kg）组和菊苣酸高、中、低剂量（40、20、10 mg/kg）组，每组10只。各给药组ip相应药物3 d后，采用盲肠结扎穿孔手术（cecal ligation and puncture，CLP）诱导建立脓毒症小鼠模型。造模成功后连续给药48 h，采用苏木素-伊红（HE）染色观察小鼠肠组织病理变化；采用ELISA法测定肠组织中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-1β水平；取对照组、模型组和菊苣酸中剂量组的肠组织样本，基于Illumina测序平台进行转录组学分析；采用Western blotting检测肠组织Toll样受体9（Toll-like receptor 9，TLR9）、髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）、核因子-κB p65（nuclear factor-κB p65，NF-κB p65）、p-NF-κB p65和干扰素调节因子7（interferon regulatory factor 7，IRF7）蛋白表达。与模型组比较，各给药组肠黏膜损伤程度明显改善，肠组织炎症因子水平均显著降低（＜0.05、0.01）。转录组学分析显示，与对照组比较，模型组共分析出1140个差异表达基因；与模型组比较，给药组共分析出497个差异表达基因，差异基因均富集于NF-κB信号通路。与模型组比较，菊苣酸给药后肠组织TLR9、MyD88、p-NF-κB p65和IRF7蛋白表达水平均显著降低（＜0.05、0.01）。菊苣酸可通过TLR9/NF-κB信号通路改善脓毒症诱导的肠黏膜损伤。

菊苣酸；脓毒症；肠损伤；炎症因子；转录组学；Toll样受体9/核因子-κB信号通路

脓毒症是指人体对感染反应失调激发的全身炎症反应综合征，伴随免疫功能失调和器官功能障碍，属于重症疾病[1-2]。研究表明，脓毒症发生时，过度炎症损害肠上皮细胞，导致肠上皮细胞凋亡增多，进而发生肠道黏膜屏障损伤，引发肠道中的微生物及其产物从肠道进入血液，促进细菌迁移和毒素传播，进一步会激发宿主的炎症反应，导致多器官衰竭和危及生命的临床症状[3-4]。因此，迫切需要寻找能够改善肠道损伤的安全、有效的天然药物。

菊苣酸从菊科植物紫锥菊(Linn.) Moench中分离得到，是一种主要存在于菊科植物中的咖啡酸衍生物。研究证明，菊苣酸具有抗炎、抗氧化、抗菌、增强免疫等多种药理活性[5-7]，可以抑制HIV病毒[8]；逆转减轻高脂小鼠肝脏的炎症细胞浸润水平[9]；通过丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路来抑制脑缺血再灌注损伤大鼠的炎症反应，起到保护作用[10]；通过磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）通路减轻帕金森模型小鼠的肠道炎症[11]。然而，目前关于菊苣酸对脓毒症致肠损伤调节作用及机制方面的研究较缺乏，本研究从菊苣酸对盲肠结扎穿孔手术（cecal ligation and puncture，CLP）诱导的脓毒症小鼠肠损伤的保护作用方面进行重点研究，并采用转录组学分析探索菊苣酸发挥作用的分子生物学机制，为脓毒症的肠损伤治疗提供潜在药物。

1 材料

1.1 动物

SPF级雄性C57小鼠，体质量18～22 g，7周龄，购自济南朋悦实验动物繁育有限公司，动物合格证号SCXK（鲁）20190003。动物饲养于SPF级动物房，室温（24±2）℃，模拟12 h昼夜交替的环境，自由饮用水以及商业级动物饲料。动物实验通过山东中医药大学附属医院伦理委员会批准（批准号AWE-2023-084）。

1.2 药品与试剂

菊苣酸（批号B20647，质量分数≥98%）购自上海源叶生物科技有限公司；地塞米松（批号D829854）购自上海麦克林生化科技有限公司；多聚甲醛固定液（批号G1101）、苏木素-伊红（HE）染液套装（批号G1003）购自武汉赛维尔生物科技有限公司；核因子-κB p65（nuclear factor-κB p65，NF-κB p65）抗体（批号10745-1-AP）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）抗体（批号10494）购自美国Proteintech公司；髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）抗体（批号A0980）购自武汉爱博泰克生物科技有限公司；p-NF-κB p65抗体（批号AF2006）、Toll样受体9（Toll-like receptor 9，TLR9）抗体（批号DF2970）购自江苏亲科生物研究中心有限公司；干扰素调节因子7（interferon regulatory factor 7，IRF7）抗体（批号ET1610-89）购自杭州华安生物技术有限公司；山羊抗兔IgG抗体（批号7074）购自美国CST公司；Marker（批号26616）购自美国Thermo Fisher Scientific公司；肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6 ELISA试剂盒（批号分别为EK282、EK201B、EK206）购自杭州联科生物技术股份有限公司。

1.3 仪器

TGL-16M型医用离心机（湘仪离心机仪器有限公司）；Eclipse E100型正置光学显微镜、DS-U3型成像系统（日本Nikon公司）；Imark-22353型酶标仪、PowerPac Basic电泳仪（美国Bio-Rad公司）；4800型凝胶成像系统（上海天能科技有限公司）；TS-2型摇床（其林贝尔仪器制造有限公司）。

2 方法

2.1 分组及给药

60只小鼠适应性喂养1周后，随机分为对照组、模型组、地塞米松（5 mg/kg）组和菊苣酸高、中、低剂量（40、20、10 mg/kg）组，每组10只。对照组和模型组ip生理盐水，各给药组ip相应药物3 d后，采用CLP诱导建立脓毒症小鼠模型。

2.2 造模与标本采集

小鼠CLP造模前12 h禁食[12]，ip 0.3%戊巴比妥钠（10 mL/kg）麻醉后固定，常规备皮消毒，沿腹白线做1个长约1 cm的切口，用无齿镊在右下侧寻找盲肠，将其轻柔拉出（注意尽量只牵拉盲肠），用无菌的尼龙缝线结扎在盲肠1/2处，在盲肠的底端，尽量避开系膜血管，以22 G无菌注射器针头做穿刺，挤出少许粪便后推回腹腔，用湿润的4-0缝线依次缝合各层组织2～3针。对照组小鼠仅做开腹操作，不做结扎和穿孔。术后保证小鼠饮食和饮水供应。观察小鼠术后状况，当小鼠出现精神萎靡、竖毛、寒战、眼睑低垂且有白色分泌物、活动减少等症状时代表脓毒症模型造模成功[13]。

造模成功后，各组小鼠继续每天ip等体积的生理盐水或药物，48 h后取材。麻醉法安乐死小鼠，打开腹腔，取距离回盲瓣3 cm的回肠组织2 cm，用4 ℃生理盐水冲洗干净后，再置于多聚甲醛溶液中，用于HE染色检测。取剩余回肠组织8 cm于干净的EP试管中，−80 ℃冻存，用于后续实验中蛋白和炎症因子的检测。

2.3 肠组织病理观察

各组小鼠肠组织采用4%多聚甲醛溶液常温固定，修剪成块，样品脱水，浸蜡包埋，切片贴片，染色封片，于光学显微镜下观察肠组织病理变化。

2.4 ELISA法检测肠组织中TNF-α、IL-6和IL-1β水平

取各组小鼠肠组织约20 mg，充分匀浆，离心，吸取上清液，按照ELISA试剂盒说明书测定肠组织中TNF-α、IL-6和IL-1β水平。

2.5 转录组测序

分别随机选取对照组、模型组、菊苣酸中剂量组3只小鼠的肠组织作为样本，液氮冻存，委托北京诺禾致源科技有限公司进行高通量转录组测序。

从样本中提取RNA，筛选mRNA，按照NEB普通建库方式或链特异性建库方式建库后，使用Qubit 2.0荧光计初步定量并稀释文库，随后使用Agilent 2100型生物分析仪对文库的插入片段长度进行检测，插入片段长度符合预期后，以qRT-PCR对文库有效浓度进行准确定量以保证文库质量。库检合格后，利用Illumina测序平台获得测序数据，使用HISAT2（v2.0.5）软件将测序数据过滤后的洁净读段与参照基因组比对。根据比对后的reads数目，通过Subread软件中的FeatureCounts工具进行基因表达定量分析。采用具有生物学重复性的DEseq2方法，以筛选阈值＜0.05且|log2(FoldChange)|≥1的标准对基因表达差异进行显著性分析。根据差异分析结果，采用ClusterProfiler软件落实候选基因集的基因功能，进行基因本体（gene ontology，GO）功能富集注释和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析。

2.6 Western blotting检测肠组织TLR9/NF-κB通路相关蛋白表达

取各组小鼠的回肠组织，剪碎，加入研磨珠和适量的裂解液，研磨10 min，1300 r/min离心15 min，取上清液，测定蛋白浓度。蛋白样品经十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳，转至PVDF膜，封闭后，孵育相应抗体，洗涤，显影后分析条带灰度。

2.7 统计学分析

3 结果

3.1 小鼠一般情况观察

对照组小鼠眼鼻干净，被毛光滑，精神活泼；模型组小鼠眼角有大量白色分泌物，眼睑下垂，蜷缩；菊苣酸各剂量组小鼠精神状态、行走能力、眼角白色分泌物等都有所改善；地塞米松组小鼠有少数眼角白色分泌物，行动力良好。造模后48 h对照组小鼠死亡总数0只，模型组小鼠死亡总数6只，菊苣酸低剂量组小鼠死亡总数4只，菊苣酸中剂量组小鼠死亡总数3只，菊苣酸高剂量组小鼠死亡总数2只，地塞米松组小鼠死亡总数1只。

3.2 菊苣酸对肠损伤小鼠肠组织病理变化的影响

如图1所示，与对照组比较，模型组小鼠回肠组织的肠绒毛的固有层出现坏死，肌层暴露，官腔中存在大量碎片细胞，说明黏膜组织损伤严重；与模型组比较，菊苣酸低剂量组肠绒毛的上皮层与固有层分离程度减轻，说明损伤有所减轻；菊苣酸中、高剂量组仅绒毛表层出现破损，表明给药后小肠绒毛损伤均得到不同程度的改善，绒毛的完整度逐渐增加，管腔中碎片上皮细胞随给药剂量升高而减少。

3.3 菊苣酸对肠损伤小鼠回肠组织中炎症因子水平的影响

如图2所示，与对照组比较，模型组小鼠回肠组织中炎症因子水平均显著升高（＜0.01）；与模型组比较，各给药组回肠组织中炎症因子水平均显著降低（＜0.05、0.01），表明菊苣酸能够下调回肠组织中促炎因子水平。

图1 菊苣酸对肠损伤小鼠回肠组织病理变化的影响

与对照组比较：##P＜0.01；与模型组比较：*P＜0.05 **P＜0.01，图8同

3.4 转录组测序结果

本研究进行了9个样本（对照组、模型组、菊苣酸中剂量组各3个）的测序分析，各样本测序得到的clean reads与参考基因组的平均比对率为97.19%，样品的20平均值为98.216%，30的平均值为94.711%，各样本的GC碱基占比均在50%左右，说明测序数据质量良好，可用于后续分析。

3.4.1 对照组与模型组基因表达差异分析结果 如图3所示，与对照组比较，模型组有1140个差异表达的mRNA，其中523个基因上调、617个基因下调。对筛查出的差异表达基因（differentially expressed genes，DEGs）进行KEGG分析和GO分析。如图4-A所示，富集的KEGG通路主要包括抗原处理和呈递、造血细胞系、TNF信号通路等。GO分析显示DEGs富集于1055个生物学过程条目、34个细胞组分条目、2151个分子功能条目，富集的主要结果见图4-B，DEGs主要参与β干扰素应答、γ干扰素应答等生物学过程，分子功能主要条目与细胞因子的活性相关，细胞组分包含脂蛋白粒子、血浆脂蛋白颗粒等。

图3 对照组和模型组DEGs的火山图

图4 对照组和模型组DEGs的KEGG通路(A) 和GO功能(B) 富集分析

3.4.2 菊苣酸组与模型组基因表达差异分析结果 如图5所示，菊苣酸组与模型组共分析出497个差异表达的mRNA，涉及247个上调基因和250个下调基因。富集分析结果如图6所示，KEGG分析显示，DEGs主要与免疫途径相关。GO分析显示，DEGs富集了171个生物学过程条目、12个细胞组分条目、29个分子功能条目，其中重要的生物学过程包括B细胞活化、B细胞活化的调节、免疫反应的激活等，主要的细胞组分包含免疫球蛋白复合体、免疫突触等方面，主要的分子功能与蛋白受体结合、抗原结合、转运蛋白活性等免疫过程相关方面。

3.4.3 共表达通路富集分析结果 KEGG通路富集分析发现，与模型组比较，对照组的DEGs与55条KEGG通路相关，菊苣酸组的DEGs与15条KEGG通路相关，二者有8条共同的通路被富集，经典炎症信号通路NF-κB信号通路是其中之一（图7）。

图5 菊苣酸组和模型组DEGs的火山图

图6 菊苣酸组和模型组DEGs的KEGG通路(A) 和GO功能(B) 富集分析

图7 共表达KEGG通路富集分析

3.5 菊苣酸对肠损伤小鼠回肠组织中TLR9/NF-κB通路相关蛋白表达的影响

为了进一步验证转录组测序数据的可操作性和菊苣酸的作用机制，通过Western blotting法检测参与NF-κB炎症信号通路传导的代表性蛋白（TLR9、MyD88、NF-κB p65、p-NF-κB p65、IRF7）表达。如图8所示，与对照组比较，模型组小鼠回肠组织中TLR9、MyD88、p-NF-κB p65/NF-κB p65、IRF7蛋白表达水平均显著升高（＜0.01），说明CLP诱导的脓毒症小鼠中炎症相关蛋白表达上调；与模型组比较，菊苣酸中、高剂量组和地塞米松组MyD88、TLR9和IRF7蛋白表达水平均显著降低（＜0.05、0.01），菊苣酸高剂量组和地塞米松组p-NF-κB p65/NF-κB p65蛋白表达水平显著降低（＜0.05），证实菊苣酸在脓毒症肠损伤中具有显著的抗炎活性。

图8 菊苣酸对肠损伤小鼠回肠组织中TLR9/NF-κB通路相关蛋白表达的影响(, n = 3)

4 讨论

脓毒症是一种危及生命的炎症综合征，在全球范围内有很高的死亡率。多年来，随着对脓毒症研究的不断加深，脓毒症的临床定义标准也在不断更新，免疫病理和发病机制正在逐渐明确[14]，目前的干预治疗策略可以分为靶向损伤相关分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMPs）（包括宿主细胞应激）、靶向病原相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）、靶向炎症介质（抗炎）、免疫防御调节、内皮屏障稳定及恢复血管抗凝血属性6类[15]。MacFie等提出了肠源性脓毒症的概念，近年来被临床研究者逐渐认可，并应用动物实验模型对肠源性感染治疗的有效性进行研究[16]。已根据脓毒症的发展特征建立了多种脓毒症动物模型，其中CLP诱导的脓毒症模型是实验研究过程中最常用的模型，也被认为是金标准模型[17-18]。因此，本研究采用CLP诱导的脓毒症模型探讨了菊苣酸对脓毒症小鼠肠道损伤的保护作用及潜在机制。

脓毒症发病的根源以及贯穿整个脓毒症病程的主要原因是机体对抗炎症的失衡，宿主为抵抗病原体产生一系列的促炎因子，从而激活先天免疫系统，生物学上解释为模式识别受体识别到DAMPs或PAMPs[19]。TLR家族是一类重要的模式识别受体，在已发现的TLR家族蛋白中，TLR9在肠道疾病机制研究中发挥了重要作用。TLR9位于内质网中，具有I型跨膜蛋白结构，能够识别细菌和病毒中非甲基化DNA基序并募集到MyD88信号分子与其结合，导致下游NF-κB和转录因子IRF7的激活，NF-κB负责转录调节产生炎症因子风暴，IRF7负责介导I型IFN的产生[20]。

本研究结果显示，菊苣酸显著降低脓毒症小鼠回肠组织中促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β的水平，改善CLP诱发的脓毒症小鼠肠损伤症状，包括减轻中性粒细胞浸润和肠绒毛损伤、恢复肠黏膜层，表明菊苣酸对肠黏膜屏障具有保护作用。通过转录组学分析，筛选到与炎症相关的调控通路TLR9/NF-κB，此前研究也发现，姜黄素[21]、桃仁承气汤[22]、炎调方[23]能够通过TLR9/NF-κB通路发挥对脓毒症肠损伤的保护作用。Western blotting结果显示，模型组小鼠肠组织中TLR9/NF-κB通路关键蛋白表达均显著上调，菊苣酸给药后小鼠肠组织中关键蛋白表达下调，且呈剂量相关性。表明菊苣酸可能通过调节TLR9，进而调控NF-κB通路缓解脓毒症模型小鼠的肠损伤。

综上，本研究通过建立CLP诱导的脓毒症小鼠模型，发现菊苣酸对脓毒症肠损伤具有一定保护作用，其作用机制可能是通过抑制TLR9/NF-κB信号传导途径，减低肠组织的炎性反应从而改善小鼠的肠损伤。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Chicory acid improves intestinal injury in mice with sepsis by regulating TLR9/ NF-κB pathway

SHENG Shuang-shuang1, SUN Shao-xin1, FENG Shuai1, LI Feng1, WANG Huan2, LI Jian2

1. School of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 2. Department of Pharmacy, Affiliated Hospital of Shandong University of Chinese Medicine, Jinan 250014, China

To study the effect and mechanism of chicory acid on intestinal injury in mice with sepsis.Sixty male C57 mice were randomly divided into control group, model group, dexamethasone (5 mg/kg) group, cichoric acid high-, medium-, and low-dose (40, 20, 10 mg/kg) groups, with 10 mice in each group. The sepsis mouse model was induced by cecal ligation and perforation surgery (CLP) 3 d after ip administration to each group. After successful modeling, mice were continuously administered for 48 h, and HE staining was used to observe pathological changes in intestinal tissue; ELISA was used to detect levels of tumor crossing factor-α (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6) and IL-1β in intestinal tissue; Intestinal tissue samples from control group, model group and cichoric acid medium-dose group were taken, and transcriptomic analysis based on Illumina sequencing platform was performed; Western blotting was used to detect expressions of Toll-like receptor 9 (TLR9), myeloid differentiation factor 88 (MyD88), nuclear factor-κB p65 (NF-κB p65), p-NF-κB p65 and interferon regulatory factor 7 (IRF7) proteins in intestinal tissue.Compared with model group, the degree of intestinal mucosal damage in each treatment group was significantly improved, and the levels of inflammatory factors in intestinal tissue were significantly reduced (< 0.05, 0.01). Transcriptomics analysis showed that compared with control group, a total of 1140 differentially expressed genes were analyzed in model group; Compared with model group, a total of 497 differentially expressed genes were analyzed in administration group, all of which were enriched in NF-κB signaling pathway. Compared with model group, expressions of TLR9, MyD88, p-NF-κB p65 and IRF7 proteins in intestinal tissue after administration of cichoric acid were significantly reduced (< 0.05, 0.01).Chicory acid may ameliorate sepsis-induced intestinal mucosal injury through TLR9/NF-κB signaling pathway.

chicory acid; sepsis; intestinal injury; inflammatory factors; transcriptomics; TLR9/NF-κB pathway

R285.5

A

0253 - 2670(2023)18 - 5952 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.18.013

2023-04-24

国家科技重大专项重大新药创制项目（2017ZX09301058）；山东省自然科学基金青年项目（ZR2021QH111）；2022年全国名老中医药专家传承工作室建设项目（国中医药人教函[2022]75号）

盛双双（2000—），女，硕士研究生，研究方向为中药质量控制与活性成分研究。Tel: 17860505243 E-mail: 1348588751@qq.com

李 健，女，硕士生导师，研究方向为中药质量控制与活性成分研究。Tel: 13708928056 E-mail: 770815488@qq.com

[责任编辑 李亚楠]