陈琦，丁秀和，李薇，李迎芝

济南市第八人民医院肾内风湿免疫科，山东济南 271104

急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是肾病综合征的严重并发症之一。不同研究中肾病综合征患者AKI发生率各不相同，有研究显示成例AKI发生率高达44.9%[1]。肾病综合征患者一旦继发AKI，不仅可以增加患者住院时间及医疗费用，甚至可以导致死亡风险的增加，而且AKI也是肾病综合征发展为慢性肾脏病的独立危险因素[2]。因此，及早预测肾病综合征AKI的发生并进行早期干预治疗，对于肾病综合征患者的长期治疗及预后具有非常重要的意义。目前发现的AKI新型生物学标志物主要有以下3类：炎性标志物、细胞损伤标记物、细胞周期标志物。本研究所涉及的金属蛋白酶组织抑制剂-2（tissue inhibitors metallo proteinases-2, TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白-7（insulin-like growth factor-binding protein-7, IGFBP-7）便属于细胞周期标志物。而且目前已有研究表明，TIMP-2与IGFBP-7的乘积在急性肾损伤患者中显著升高，且其意义优于二者单独水平[3]。因此，本文选取2020年12月—2022年12月济南市第八人民医院收治的102例肾病综合征患者为研究对象，旨在分析TIMP-2·IGFBP-7对成例肾病综合征急性肾损伤发生的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的肾病综合征患者102例为研究对象，其中男58例，女44例。根据患者是否发生AKI，分为AKI组（29例）和非AKI组（73例）。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

表1 两组患者基线资料水平比较(±s)

表1 两组患者基线资料水平比较(±s)

项目年龄（岁）身高（cm）体质量（kg）体质指数（kg/m2）24 h尿蛋白（g）血浆白蛋白（g）胆固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）肌酐（μmoI/L）尿素氮（mmol/L）胱抑素C（mg/L）AKI组（n=29）43.89±18.99 168.64±14.83 76.37±13.76 27.78±12.61 6.93±2.13 24.26±3.48 9.49±1.88 4.16±1.46 79.63±15.64 8.12±3.02 6.75±0.74非AKI组（n=73）40.9±18.17 168.48±8.74 75.14±11.56 26.09±2.39 7.39±2.76 23.14±3.99 9.62±1.65 4.09±1.62 76.91±16.47 7.75±2.61 6.52±0.89 t值0.740 0.068 0.459 1.104 0.806 1.324 0.345 0.202 0.763 0.617 1.232 P值0.461 0.946 0.647 0.272 0.422 0.189 0.731 0.840 0.447 0.538 0.221

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：年龄14～80岁；符合《肾脏病学》中肾病综合征的诊断标准[4]：蛋白尿量＞3.5 g/d，血白蛋白＜30 g/L者；高脂血症者；水肿者。

排除标准：孕妇；肾移植者；既往有慢性肾功能不全者；存在手术、中毒等其他可能导致急性肾损伤因素者；有肿瘤者。

1.3 方法

所有患者常规使用足量激素、阿托伐他汀调脂，血浆白蛋白（albumin, ALB）＜25 g/L的患者使用低分子肝素钙抗凝治疗。应用Microplate Reader RT-2100c酶标仪测定TIMP-2及IGFBP-7样品浓度。应用Sysmex（希森美康）Hiscl5000全自动生化分析仪检测血肌酐、白蛋白、胆固醇、三酰甘油等生化指标。

1.4 观察指标

①比较两组患者金属蛋白酶抑制剂TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]的水平。

②采用ROC曲线下面积（area under the curve,AUC）评价预测价值，以AUC和95%CI表示，根据约登指数选取最佳预测阈值（cut-off值），并计算该阈值预测AKI发生风险的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以例数（n）和率（%）表示，组间差异比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者入院时TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平比较

AKI组入院时的TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平均高于非AKI组，差异有统计学意义（P＜0.001），见表2。

表2 两组患者入院时TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平比较(±s)

表2 两组患者入院时TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平比较(±s)

组别AKI组（n=29）非AKI组（n=73）t值P值TIMP-2（ng/mL）3.34±0.57 1.99±0.52 11.507＜0.001 IGFBP-7（ng/mL）159.48±28.95 106.58±25.11 9.184＜0.001［TIMP-2］×［IGFBP-7］（ng/mL）2 543.54±168.17 216.59±99.68 12.132＜0.001

2.2 TIMP-2、IGFBP-7及[TIMP-2]×[IGFBP-7]对AKI的预测价值比较

[TIMP-2]×[IGFBP-7]预测AKI的AUC、95%CI、P值、约登指数、敏感度及阴性预测值均高于单一TIMP-2预测和IGFBP-7预测，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表3、图1。

图1 TIMP-2、IGFBP-7及[TIMP-2]×[IGFBP-7]预测AKI的ROC曲线

表3 TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]预测AKI的诊断效能比较

3 讨论

AKI新型生物学标志物中的细胞周期标志物TIMP-2和IGFBP-7，是细胞周期阻滞中的诱导剂。其产生本来是一种保护机制，通过在应急激损伤反应中抑制抑制细胞分裂而起到保护细胞的作用[5]。在急性肾损伤发生的极早的时间内二者便可以通过自分泌或旁分泌的形式作用于各自的受体，使p21、p53以及p27的表达上调，而周期蛋白依赖性蛋白激酶复合物（CyclD-CDK4、CyclE-CDK2）对细胞周期的促进作用，在P蛋白的作用下减弱，阻碍了肾小管细胞进入G1细胞周期，因此其对AKI早期的发生具有预测价值[6]。其中尿IGFBP-7对AKI的发生的预测价值[7]，主要原因是该因子通过拮抗IGFBP-1受体来使肾小管上皮细胞增殖shoudao2受到抑制，从而使肾脏的损伤加重，导致AKI的发生[8]。亦有研究表明，作为组织金属蛋白酶抑制剂家族的TIMP-2，对AKI的发生也具有显著预测价值[9]。

目前已有多种研究表明，TIMP-2、IGFBP-1二者的乘积对AKI发生的预测价值明显优于单一指标或者其他生物标记物的预测价值。该预测价值在多个领域被得到证实。张卉等[10]通过Meta分析发现二者的乘积对心脏手术患者急性肾损伤的发生具有显著预测价值。谢彩蝶等[11]在对74例心脏手术患者的研究中也发现了相似的结果。唐凯宏等[12]、张茜等[13]、蒋伟等[14]则在脓毒血症并发急性肾损伤的患者中发现了二者的预测价值。

本研究旨在明确[TIMP-2]×[IGFBP-7]在肾病综合征发生急性肾损伤患者中的意义。本研究结果显示肾病综合征患者在AKI发生之前[TIMP-2]×[IGFBP-7]较非AKI组明显升高（P＜0.001），经ROC曲线分析，[TIMP-2]×[IGFBP-7]对AKI发生具有良好的预测价值（AUC=0.961、95%CI为0.929～0.993、敏感性93%、特异性88%、阳性预测值75%、阴性预测值96%）。杨倩等[15]学者在相关研究中表示，[TIMP-2]×[IGFBP-7]在各个时间点最高值AUC为0.953、敏感度100.00%、特异度75.00%，95%CI为0.821～0.967，与本文研究结果相近。

综上所述，[TIMP-2]×[IGFBP-7]对肾病综合征发生AKI有早期预测价值，可根据肾病综合征患者的[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平提早发现AKI，并及时处置，从而改善肾病综合征患者的预后。