陈节玉,邓斌

(1.广东医科大学,广东 湛江 524023;2.广东医科大学肇庆市第一人民医院 心血管内科,广东 肇庆 526060)

心力衰竭(heart failure,HF)是一种复杂的临床综合征,其症状和体征是由心室充血或射血的任何结构或功能损害引起,是全球发病和死亡的主要原因[1]。根据左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)分型,分为以下4种类型:射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)即LVEF≤40%;射血分数改善的心力衰竭(heart failure with improved ejection fraction,HFimpEF)即治疗前LVEF≤40%,治疗后随访复测LVEF>40%;射血分数中间值的心力衰竭(heart failure with an intermediate ejection fraction,HFmrEF)即LVEF为41%～49% 并伴左心室充盈压增高;保留射血分数的心力衰竭(heart with preserved ejection fraction,HFpEF)即LVEF ≥ 50%并伴左心室充盈压增高[2]。慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的定义是基于持续降低的肾小球滤过率(glomerular filtration rate,eGFR)(eGFR<60 mL·min-1·1.73-1·m-2)超过3个月或至少1个肾损害指标(包括蛋白尿、尿沉积物异常、组织学或结构异常)[3]。心力衰竭和慢性肾脏病常合并存在,它们有着共同的危险因素,如糖尿病或高血压等;其在老年人群、高血压、糖尿病或其他心血管和肾疾病危险因素的人群中发病率和患病率都在增加。HF通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAS)、炎症激活等作用加重肾功能。氧化应激和纤维化也在HF合并CKD的发病中发挥重要作用。以上这些使得HF合并CKD增加了住院、再住院、需要重症监护、肾脏替代治疗和死亡的风险[3-4]。HF合并CKD作用机制复杂,成为临床治疗的一大难题。沙库巴曲缬沙坦对HF的疗效取得了令人瞩目的成绩,其对肾脏亦有保护作用,能延缓肾功能恶化,改善患者预后,成为治疗心、肾功能不全领域一种非常有前景的药物,受到了广泛的关注。因此,本文就沙库巴曲缬沙坦在HF合并CKD的治疗进展做一综述。

1 沙库巴曲缬沙坦简介

沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)是一种新型药物,以1∶1摩尔比的沙库巴曲缬沙坦和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂缬沙坦组合而成,是目前临床研制的第一类血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor enkephalinase inhibitors,ARNI)。口服给药后,沙库巴曲缬沙坦迅速分解为沙库巴曲和缬沙坦。脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲主要通过抑制脑啡肽酶(enkephalinase inhibitors,NEP)提高利钠肽(natriuretic peptide,NP)水平,具有舒张血管、利钠利尿和逆转心室重塑的作用。抑制NEP还会增加血浆中血管收缩素的水平,尤其是血管紧张素Ⅰ和Ⅱ的水平,这是不利的,但通过缬沙坦可阻断血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体(type Ⅰ receptor of angiotensin Ⅱ,ATⅠ)抑制血管紧张素Ⅱ作用,抑制血管紧张素的不良反应,使得这2种效应相互抵消,从而产生了ARNI的双重效应[5-6]。因此沙库巴曲缬沙坦发挥着扩张血管、利钠、利尿、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的功能,对心肾具有保护作用。在中国专家共识关于慢性肾脏病的血管紧张素脑啡肽酶抑制运用中作为1或2级推荐药物[7]。

2 ARNI对肾脏保护的作用

来自大型研究PARADIGM-HF实验表明,与依那普利组相比,沙库巴曲缬沙坦组治疗的患者eGFR下降速度较慢,在随访同一时间段,每年沙库巴曲缬沙坦的eGFR下降为-1.61 mL·min-1·1.73-1·m-2(95% CI:-1.77～-1.44 mL·min-1·1.73-1·m-2),而每年依那普利的eGFR下降为-2.04 mL·min-1·1.73-1·m-2(95% CI:-2.21～-1.88 mL·min-1·1.73-1·m-2,P<0.001),尽管沙库巴曲缬沙坦组尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin creatine ratio,UACR)增加更大(1.20 g·mol-1比0.90 g·mol-1,P<0.001),利钠肽通过改善肾血流量和抑制肾素释放而影响肾小球,通过减少钠的再吸收影响肾小管,发挥着利钠、利尿和保护肾功能的作用,且在糖尿病患者中收益更大[8-10]。对部分切除肾的大鼠和糖尿病肾病大鼠的研究发现,沙库巴曲缬沙坦在延缓剩余肾组织的肾损伤进展方面优于血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)[11]。PARADIGM-HF试验还显示,与依那普利组比较,沙库巴曲缬沙坦能减少利尿剂的使用,一项来自日本的病例报告也证明这一点[12-13]。另一项大型PARAGON-HF研究表明,在盐皮质激素受体拮抗剂(mineralcorticoid recept antagonist,MRA)治疗中加入ARNI是安全的,不会增加肾功能恶化或高钾血症的发生率,与缬沙坦相比,ARNI可以减缓eGFR的下降,且在MRA治疗的患者中更明显,在HFpEF患者中,推测ARNI和MRA联合用药可能对肾功能有协同作用,因此,ARNI对肾脏有保护作用[14]。沙库巴曲缬沙坦能延缓CKD进展,降低患者心血管死亡和HF住院的风险、具有良好的肾脏和心血管安全性。沙库巴曲缬沙坦在心肾综合征大鼠模型的研究提示,其对肾脏和心脏组织的纤维化、氧化应激、线粒体损伤和凋亡均有预防作用[15]。但另一项动物模型实验中提出,沙库巴曲缬沙坦对肾有特异性保护,其与降压、疗效、肾血流动力学或炎症无关,可能与利钠肽对足细胞完整性的保护作用有关[16]。尽管有以上机制的提出,沙库巴曲缬沙坦对肾脏的保护作用机制及长期影响,仍未完全阐明。但以上研究都为沙库巴曲缬沙坦对肾脏保护作用提供证据支持。

3 ARNI在HF合并CKD中的运用

UKHARP Ⅲ 8是一项包括414名CKD患者的试验,研究对象的eGFR为45～60 mL·min-1·1.73-1·m-2,UACR为>20 g·mol-1,或者eGFR为20～45 mL·min-1·1.73-1·m-2,无论UACR水平如何,研究结果显示ARNI组和ACEI/ARB组在肾功能障碍和终末期肾病事件的发生率上差异无统计学意义。然而,与ACEI/ARB组相比,ARNI组表现出较慢的eGFR下降速率,这提示ARNI有益于CKD患者的预后[17]。PARAMOUNT-HF也同样证明了这点,在治疗36周后,与缬沙坦单药治疗相比,沙库巴曲缬沙坦改善了患者的eGFR[18]。对于沙库巴曲缬沙坦与ACEI、ARB对心、肾功能的影响,有相关文献对其作了进一步的分析。Kang等[5]对3 460例HF和CKD随机对照试验的荟萃分析结果显示,对沙库巴曲缬沙坦与厄贝沙坦、缬沙坦和依那普利进行比较,发现沙库巴曲缬沙坦显著提高了eGFR,显著降低收缩压、舒张压氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP),且不良反应发生率较低。另一项荟萃分析也证明了其降低了肾功能恶化的风险,与单独使用RAS抑制剂治疗的患者相比,使用沙库巴曲缬沙坦治疗的患者肾脏事件和eGFR进行性下降的风险降低了30%,且对老年患者和HFpEF患者效果更显著[16]。因此,沙库巴曲缬沙坦能延缓慢性肾脏病进展,降低患者心血管死亡和心力衰竭住院的风险。沙库巴曲缬沙坦在治疗HFrEF、HFmrEF合并CKD患者中,治疗8个月后,不仅导致NT-proBNP降低,临床症状、超声心动图参数好转,而且改善eGFR,也发现HFrEF比HFmrEF的治疗效果好[19]。以上的研究都表明了沙库巴曲缬沙坦在HF合并CKD中,不仅心力衰竭疗效显著,而且有额外的肾脏获益,可改善患者预后。但值得注意的是,以上试验大都排除了重度肾功能不全者,特别是eGFR<30 mL·min-1·1.73-1·m-2的患者被排除在这些试验之外,因此,沙库巴曲缬沙坦在晚期CKD患者中的疗效和耐受性数据有限,还需进一步的大型多中心研究。

4 ARNI与钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂的合用

相关研究表明,在糖尿病伴HFrEF患者中,钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制剂(如达格列净和恩格列净)不仅可以减缓肾脏疾病的进展和eGFR的下降,而且是安全的[20-21]。在HF和CKD人群中进行的大型临床试验显示,与安慰剂相比,达格列净使eGFR下降超过50%,终末期肾病或心血管死亡的复合终点风险降低了39%。而索格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白-1(sodium-glucose cotransporter 1,SGLT1)和SGLT2抑制剂,在糖尿病和急性心力衰竭患者中,与安慰剂相比,索格列净可显著降低患者心血管死亡、住院和再次就诊次数。然而,目前对SGLT1/SGLT2抑制剂合用ARNI的临床数据有限,特别是SGLT2抑制剂对重度CKD患者伴HFrEF的研究,这2种药物合用对心、肾预后方面的潜在协同效应也不明确,还需要进一步研究[20-22]。SGLT2抑制剂和沙库巴曲缬沙坦作为HF治疗的新药物,能有效改善患者的HF症状和预后,并降低其病死率和再住院率,SGLT2抑制剂和沙库巴曲缬沙坦的合用为HF合并CKD提供了新的治疗思路,期待SGLT2抑制剂和沙库巴曲缬沙坦的合用能成为HF合并CKD的治疗的一种新方案。

5 在HF合并CKD中的临床运用

目前,HF合并晚期CKD患者的治疗具有一定的挑战性,有研究表明,高达55%的HF患者eGFR低于60 mL·min-1·1.73-1·m-2,随着CKD分期的增加,其死亡风险也逐步增加[22]。当前关于沙库巴曲缬沙坦的临床研究对象多为HF的患者,且其中合并的CKD多为轻中度患者,但有相关研究证明沙库巴曲缬沙坦治疗HF合并晚期CKD患者,能降低心血管事件死亡、降低再住院率。Chang等[23]在2016—2017年招募了466名接受沙库巴曲缬沙坦治疗的HFrEF患者(A组)和466名接受标准HF治疗但不接受ARNI治疗的HF患者(B组),经过15个月的随访,证实了沙库巴曲缬沙坦在临床上对治疗HFrEF患者的有效性,并建议将合并CKD 4期或5期患者的沙库巴曲缬沙坦剂量提高到目标剂量,以获得最佳治疗效果,该研究指出eGFR为30 mL·min-1·1.73-1·m-2的患者接受沙库巴曲缬沙坦治疗组比接受标准治疗组的心血管死亡或因HF住院率减少14%,在GFR <30 mL·min-1·1.73-1·m-2的严重肾损害患者中,用沙库巴曲缬沙坦治疗可降低28%的心血管死亡或因HF住院率。但进一步降低严重CKD 4或5期患者风险的潜在机制值得进一步研究。对于合并透析患者治疗的可行性和耐受性,已有相关研究给出了参考数据。Lee等[24]进行了一项沙库巴曲缬沙坦治疗HFrEF伴有终末期肾病(透析)患者的研究,结果显示其可以安全地降低终末期肾病HFrEF患者的高敏肌钙蛋白T和可溶性生长刺激表达基因2蛋白水平,并改善LVEF。在使用过程中最常见的不良事件是低血压(收缩压<100 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa),一般发生在血液透析期间或刚结束时,分别有17%和4%的患者出现症状性低血压和头晕。Daimon等[25]对7名HF合并血液透析患者的研究,也证实了以上结论。 Heyse等[26]报道了一例67岁的HFrEF患者由于缺血性心肌病和肾功能不全接受血液透析,由于HF恶化且无其他治疗选择,开始用沙库巴曲缬沙坦治疗,即使收缩压很低,但仍可耐受中等剂量沙库巴曲缬沙坦49/51 mg,每日2次治疗,在使用沙库巴曲缬沙坦治疗后症状改善,且NT-proBNP明显降低。但值得注意的是,NT-proBNP虽是众所周知的HF(尤其是HFrEF)的替代标志物,但它在很大程度上受透析时间和持续时间的影响,因此NT-proBNP不适用于评估终末期肾病透析患者的沙库巴曲缬沙坦的治疗效果。同时,该领域的相关研究有限,仍需更多研究数据支持,且目前还没有ARNI在终末期肾病透析患者中的药代动力学数据。以上研究都证明沙库巴曲缬沙坦治疗HF合并晚期CKD,包括血液透析,都能有效改善患者心力衰竭的症状,减少死亡事件的发生。但该领域的研究数据有限,仍需要多中心大样本研究来进一步验证。

6 不良反应与安全性

Masarone等[27]对使用沙库巴曲缬沙坦治疗引起肾功能恶化率进行研究(排除了15 mL·min-1·1.73-1·m-25.5 mmol·L-1)发生率在两个治疗组中相似,但沙库巴曲缬沙坦的严重高钾血症(K>6.0 mmol·L-1)发生率较依那普利低。以上的多项研究证明,沙库巴曲缬沙坦总体耐受性良好、安全性高。但Kim等[30]报道了一例与沙库巴曲缬沙坦治疗相关的急性肾小管坏死(acute tubular necrosis,ATN)病例,该报告显示沙库巴曲缬沙坦引起的严重低血压可加重肾缺血,导致急性肾损伤(acute renal injury,AKI)进展,尤其是在氧供需不足的情况下。为此文献指出,在HF患者治疗中以低血压为目标时,应注意缺血性AKI引起的ATN,即便如此,使用沙库巴曲缬沙坦发生AKI的风险仍低于RASS抑制剂的单药治疗。考虑可以为患者制定个体化方案以确保沙库巴曲缬沙坦治疗HF合并CKD的安全性及有效性。对于沙库巴曲缬沙坦的剂量推荐,相关文献提出对于中度CKD患者(eGFR:30～59 mL·min-1·1.73-1·m-2),在开始使用沙库巴曲缬沙坦时不需要调整剂量;但是,对于严重CKD(eGFR<30 mL·min-1·1.73-1·m-2)的患者,应减少沙库巴曲缬沙坦的起始剂量,建议在ARNI开始或剂量递增后1～2周内评估肾功能和钾水平,后续监测计划应根据患者肾功能和肾容量状态来决定,肾功能监测的推荐间隔时间为前3个月每月1次,之后每3个月1次[22]。总之,沙库巴曲缬沙坦治疗HF合并CKD总体安全性高,长期治疗获益大,应避免不必要的停药,但应制定个体化方案,同时监测不良反应发生。

7 小结

根据近年来对沙库巴曲缬沙坦的不断研究,发现其除抗HF疗效显著外,对肾脏也有保护作用,能延缓肾脏病的进展,提高心肾功能不全患者的生存率、减少再住院率,改善患者预后,为治疗心力衰竭合并慢性肾病患者提供了临床治疗依据。然而,现有的研究大都排除了CKD 4～5期的患者,对于这部分患者的安全性及有效性仍需要更多的多中心大型研究观察。另外,关于沙库巴曲缬沙坦联合SGLT1/SGLT2抑制剂的方案,也为ARNI在心肾衰竭领域治疗方面提供了新的研究方向。