张小轲,李满,毛利紧,郭峰

(郑州大学第一附属医院 药学部,河南 郑州 450000)

化疗作为恶性肿瘤最重要的治疗方法之一,在延缓疾病的进展中发挥着重要作用。然而,由于细胞毒类药物、非甾体抗炎药、糖皮质激素等药物的使用,患者在治疗过程中容易出现恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应[1],严重影响肿瘤患者的生命质量。临床上常使用5-羟色胺3受体拮抗剂、地塞米松、神经激肽1受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂、组胺2受体拮抗剂及质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)等用于预防或治疗肿瘤患者化疗后的胃肠道反应,其中,PPIs能特异性作用于胃壁细胞H+-K+-ATP酶,使细胞内的H+无法与K+以交换的方式泵出,降低胃液中胃酸的浓度,减少药物对胃肠黏膜的损伤,并有促进胃肠黏膜损伤修复的作用[2]。目前,PPIs药物有奥美拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。随着PPIs药物长期大量应用于肿瘤患者,其不合理使用现象越来越突出。为了促进此类药物的合理使用,本文特对PPIs在肿瘤患者中的应用情况进行统计分析,以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象遴选2022年5月在郑州大学第一附属医院接受化疗并使用PPIs的肿瘤患者作为研究对象。(1)纳入标准:①患者的住院时间>3 d;②通过组织病理学检查,确诊为恶性肿瘤,接受化疗并使用PPIs的患者。(2)排除标准:①联合进行放疗的肿瘤患者;②罹患胃部恶性肿瘤且经手术大部切除的患者;③化疗前已罹患胃酸相关性疾病且处于发病期,如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病、胃幽门螺旋杆菌感染等,并使用PPIs治疗的患者;④意识不清或罹患精神疾病的患者。

1.2 资料收集通过郑州大学第一附属医院信息管理系统收集2022年5月接受化疗并使用PPIs的肿瘤患者病历353份进行回顾性研究,包含男186例,女167例,年龄 13～81岁,平均53.61岁,原发肿瘤涉及肺癌、乳腺癌、食道癌、胆管癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、淋巴瘤、鼻咽癌等。

1.3 PPIs用药合理性评价依据各药品说明书及PPIs相关的指南,如《质子泵抑制剂临床应用指导原则(2020)》[3]《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识(2019年版)》[4]《质子泵抑制剂预防性应用专家共识(2018)》[5]《质子泵抑制剂优化应用专家共识》[6]《应激性溃疡防治专家建议(2018)》[7]等,根据《医院处方点评管理规范》《处方管理办法》,基于患者的病程记录和用药医嘱,对353份病历中PPIs的用药目的、适用指征、给药途径、给药剂量、使用疗程、溶媒选择、禁忌证等情况进行用药合理性评价,具体如下。(1)适用指征。①治疗性使用:患者在化疗过程中出现急性消化性溃疡、胃肠黏膜损伤、消化道出血、难以控制的恶心等。②预防性使用:预防性使用于有发生应激性溃疡危险因素的化疗患者;肿瘤治疗过程中因长期使用非甾体抗炎药、糖皮质激素等,抑制胃黏膜的修复过程,导致的胃黏膜损伤[8],预防使用PPIs可降低胃黏膜损伤及出血的风险[9]。(2)用法用量。PPIs的使用剂量应符合说明书推荐的常规剂量,见表1;对肝肾功能不全的患者应根据说明书要求进行剂量调整。PPIs的给药频次为每日1～2次,对于每日2次给药的患者应分别于早饭前、晚饭前给药。(3)给药疗程。PPIs的治疗疗程不得超过说明书规定的最长给药时间,如注射用泮托拉唑、注射用艾司奥美拉唑、注射用艾普拉唑、注射用雷贝拉唑的给药疗程分别不得超过10、7、3和5 d,选用时应注意。(4)给药途径。PPIs的给药途径应与患者的进食状态、疾病严重程度相适应,主要包括静脉途径给药及口服给药(含鼻胃管给药)途径,静脉用PPIs主要用于口服疗法不适用的急性胃肠黏膜病变、消化道出血,预防患者的急性应激状态、高消化道出血风险等,对于病情轻微、饮食正常、无吞咽障碍的患者,应首选口服给药;已进行静脉途径给药的患者,当患者病情稳定,可正常进食或耐受肠内营养,应改为口服给药途径。此外,PPIs静脉给药应注意甄别静脉注射和静脉滴注制剂,不得混用。(5)配伍禁忌。PPIs用于静脉给药时应严格按照说明书推荐的溶媒,见表1。(6)相互作用。PPIs可能会对其他抗癌药物及循环系统药物的吸收、代谢、排泄产生影响,应重视此类药物之间的相互作用。(7)其他用药不适宜情况。

表1 常用PPIs的常规剂量与用法

1.4 统计学方法利用Excel统计患者的年龄、性别、诊断、化疗方案以及PPIs药物的用法用量、疗程、给药途径、配伍禁忌、相互作用等情况,以表格的形式统计PPIs药物的使用情况、不合理病例数、问题例数等,计数资料以频数和率(%)表示。

2 结果

2.1 基本情况抽查的353份病历中,PPIs预防性使用289例(81.87%),治疗性使用64例(18.13%),PPIs的使用情况见表2。合理病历294例(83.29%),不合理病历59例(16.71%),存在的问题总数为63个,不合理使用情况主要为用药指征不适宜、超疗程给药等,见表3。

表2 肿瘤患者化疗后PPIs的使用情况[n(%)]

表3 PPIs不合理使用情况

3 讨论

PPIs为临床上胃酸相关疾病的首选药物,如急慢性消化性溃疡、胃食管反流病、卓艾氏综合征、上消化道出血等。然而,PPIs在肿瘤患者化疗后使用的过程中,不合理使用的情况严重,如用药指征不适宜、超疗程给药、给药途径不适宜、药物相互作用、用法用量不适宜等,这种现状急需得到解决。

肿瘤患者接受化疗后,由于化疗药物的持续作用,可促进人体5-羟色胺、多巴胺等神经活性物质释放,激活中枢神经系统内相应的化学感受器,从而诱发恶心、呕吐等胃肠道反应。对于化疗期间存在应激性溃疡高危因素时,可选用PPIs进行预防性使用,主要包括:年龄>65岁、凝血机制障碍(血小板计数<50×109L-1)、肝肾功能不全、长期使用糖皮质激素或非甾体类消炎药等[7]。本研究存在预防用药指征不适宜的情况。低致吐风险的化疗药物对胃肠黏膜的损伤,通常仅限于浅表层,较少造成严重后果,化疗结束后症状可自行消退,不推荐常规使用PPIs预防胃黏膜损伤[6]。在化疗过程中如果产生剧烈呕吐或伴有胃部不适,可加入PPIs进行治疗性使用至化疗结束[10]。抽查病历的过程中还发现,治疗性使用了PPIs,然而病程记录中,并未对患者是否出现消化系统相关性病情进行描述,存在治疗性用药指征不适宜的情况。

对于有发生应激性溃疡高危因素的肿瘤患者,在化疗过程中预防性使用PPIs,一般采用最低有效剂量,给药频次为每日1次,覆盖整个化疗过程。研究表明,PPIs达到单次最佳给药剂量后,提高剂量并不能增加其抑酸作用,增加给药频次可以增加PPIs捕获活性泵的概率,优化抑酸效果[10],一般仅限于治疗性使用。超疗程给药可使患者胃部长期处于pH较高的状态,降低胃肠道抵抗细菌侵袭的能力,增加患者艰难梭菌感染的风险;减少胃肠道对钙、镁、维生素B12等物质的吸收,进而诱发骨折、低镁血症、神经功能障碍等一系列疾病;PPIs还可使血浆中胃泌素水平提高,长期应用会增加患者罹患胃息肉、胃癌等疾病的风险[11]。常规剂量的PPIs联合顺铂治疗实体肿瘤(肺癌、卵巢癌等)时,能够降低顺铂的肾毒性且能产生协同效应[12]。通过对病例的分析发现,部分医生对PPIs的药理作用和药代动力学特性了解不够充分,存在经验用药的情况,不合理用药不仅没有达到预期的治疗效果,还增加了不良反应发生率,给患者造成了身体上的伤害和经济负担的加重,同时也造成了药品资源的浪费。建议根据患者的化疗时长选用符合疗程限定的PPIs,并结合患者的病情恢复状况,及时停药或更换剂型。

研究发现,PPIs注射剂型和口服剂型使用后对患者胃部pH的控制作用相似,由于吸收途径不一样,起效时间存在一定的差异,若患者无需禁食或不伴有吞咽障碍,建议首选口服给药[13]。本研究中,有雷贝拉唑钠肠溶片、艾司奥美拉唑肠溶片压碎,鼻饲给药的情况。PPIs的口服剂型多以肠溶片、肠溶胶囊等应用于临床,普通的肠溶制剂不可咀嚼或压碎,只可整片(粒)吞服,对于经鼻胃管进食的患者并不适用,建议选用口腔崩解片、肠溶颗粒或多单位微囊系统[5]。收集病例中发现,存在注射用艾司奥美拉唑选用50 g·L-1葡萄糖注射液进行溶解的现象,溶媒选用不适宜。PPIs为弱碱性化合物,在酸性溶液中很快分解,发生变色、浑浊、沉淀等反应,致使药物失效,其注射剂型中通常含有氢氧化钠作为pH调节剂,以保证稀释后的药物溶液呈碱性,9 g·L-1氯化钠注射液较50 g·L-1葡萄糖注射液pH高,与PPIs配伍后稳定性较好[14]。

本次研究结果表明,PPIs在临床使用中,分别存在与氢氯吡格雷、吉非替尼、索拉非尼、多西他赛、华法林等合用的情况,有发生药物相互作用的风险。PPIs中除雷贝拉唑经非酶途径代谢外,其他PPIs主要经肝药酶代谢,对CYP2C19、CYP3A4等肝药酶有不同程度的抑制作用;当患者服用有抗血小板药氢氯吡格雷时,应当使用雷贝拉唑或泮托拉唑,且不用调整氢氯吡格雷的剂量,可避免心血管不良事件的发生。PPIs具有稳定持久的抑酸作用,可使胃内pH升高,对合用药物的吸收、代谢、排泄有一定的影响。研究表明,PPIs与吉非替尼、索拉非尼等药物共同使用时,可降低此类药物的血浆浓度-时间曲线下面积[15],影响抗肿瘤效果;口服奥美拉唑诱导的胃液pH值升高可减缓多西他赛的消除速率,导致毒副作用增加[16];由于奥美拉唑对CYP2C19的抑制作用,其与华法林(经CYP2C19代谢)合用时,可使华法林的抗凝作用增强,出血风险增加[17]。

综上所述,肿瘤患者化疗后PPIs的应用存在诸多不合理情况,医院应针对医务人员加强PPIs药物合理使用方面的培训,提升医生合理用药意识;从医院层面制订PPIs药物合理使用规范,引导医生更好掌握PPIs的适用指征,完善患者应用PPIs的评价机制,为其制订个体化给药方案;加强信息系统建设,通过合理用药软件建立前置审核和长效监管体制,有效规范PPIs的适应指征、用法用量、给药疗程、给药途径、溶剂溶媒等选择,规避药物联合应用可能产生的不良相互作用,保障用药安全。