吴美媛,龙杰娣,易礼娜,邱羽茜,杨强

(西南民族大学 化学与环境学院,四川 成都 610041)

二氢苯并呋喃 (DHBs) 是大环内酯类、紫檀香、聚醚离子载体和植物木脂素等多种重要天然产物和生物活性分子的基本结构单元。这些天然和非天然化合物显示出重要的生物活性,例如抗生素、抗肿瘤、信息素和海洋毒素等[1]。例如,Eurothiocin B是一种重要的抗真菌剂[2];而(+)-Conocarpan表现出良好镇痛活性和潜在药用价值[3](图 1)。因此发展高效简捷的合成方法构建二氢苯并呋喃是一项非常有意义的研究。

图1 含二氢苯并呋喃结构生物活性分子

对于有机氟化学的研究越来越热门,是因为氟元素极大的电负性和较小的原子半径导致氟原子引入有机化合物后往往会改变该类物质的化学和物理性质。目前为止,在有机化合物中引入的含氟官能团除了单一氟原子以外还有三氟甲基,硫三氟甲基,氧三氟甲基等,另外一个重要的研究方向就是将二氟甲基(CF2)高效地安装在普通有机化合物中,以合成更加有意义的分子[4]。作为重要的含氟基团之一,二氟甲基基团在生命科学和有机合成中是一种有价值的结构基序[5]。原因是二氟甲基基团被认为是一种氧原子或羰基的生物等排体和亲脂性氢键供体,在药物设计中被用来取代羟基、氨基和硫醇,以增加药物分子的活性[6]。为了满足药物发现日益增长的需求,将二氟甲基引入到常规有机化合物中以调节它们的化学和生物学性质具有重要价值。

基于二氢苯并呋喃和二氟甲基在生物学上的意义和其在有机化学中的合成价值,化学家们期望将这两个重要的结构片段通过化学手段将其拼接合成具有特殊活性的化合物,因此化学家们做了长久的研究。在现代有机发展的合成方法中,串联环化反应[7]由于在一个反应条件下完成了多个化学转化,可以一步生成多个化学键,因而有着较高的合成效率和原子经济性。因此,近年来串联环化反应成为合成多官能化二氢苯并呋喃的重要方法[8]。本文根据已报道的文献,综述了通过催化烯烃、烯炔串联环化策略实现二氟烷基取代二氢苯并呋喃的高效合成方法。

1 钯催化烯炔环化合成二氟烷基二氢苯并呋喃

因为过渡金属催化的高效率和高选择性,过渡金属催化研究受到越来越多有机工作者的关注。其中,过渡金属钯在催化碳氢键官能化反应、碳氮键活化和插羰反应等多类反应中表现出优异的催化活性。因此有机化学家们尝试将钯催化策略运用于二氟烷基取代二氢苯并呋喃的合成中。2017年,江焕峰课题组开发了一种钯催化的烯烃氟烷基化环化反应,一步形成Csp3-CF2和C-O键得到二氟烷基化的2,3-二氢苯并呋喃衍生物(图2)[9]。该反应以2-烯丙基苯酚和碘代二氟乙酸乙酯为底物进行探究,通过条件筛选发现当使用四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)作为催化剂, 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)作为配体,同时在醋酸钾(KOAc)作用下能够以最优的产率得到二氟烷基二氢苯并呋喃。该反应具有优异的底物范围,含吸电子(如卤素、乙酰、硝基、甲酰基、氰基)和供电子(如羟基和醚)取代基的底物均能以较好的收率得到相应的产物。此外,该反应也兼容多类碘代二氟试剂,如碘代全氟丙烷、碘代全氟丁烷和碘代全氟己烷等。广泛的底物范围为产物的后续转化应用提供了可能。除此以外,作者通过机理实验验证了该反应涉及自由基过程,并推断该反应经历了零价钯Pd(0)到一价钯Pd(I)再到二价钯Pd(II)的催化循环过程。详细的机理研究为后续的合成提供了理论基础。

图2 钯催化烯烃环化合成二氟烷基化2,3-二氢苯并呋喃

在此之后,张鹏波课题组于2020年报道了钯催化烯基芳炔的串联环化反应直接合成二氢苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚等杂环,并通过1,6-双官能化在杂环骨架上同时引入了二氟烷基和芳基,实现了多官能化合物的高效合成(图3a)[10]。该工作以苯酚连接的1,6-烯炔作为底物,碘代二氟烷基衍生物作为氟化试剂,芳基硼酸作为偶联试剂,双(三苯基磷)二氯化钯(PdCl2(PPh3)2)作为催化剂,双(2-二苯基磷苯基)醚(DPE-phos)作为配体,通过碳酸铯的加入得到了最优的反应条件。值得注意的是,该反应对溶剂的兼容性较好,1,4-二氧六环(Dioxane)和1,2-二氯乙烷(DCE)有类似的反应效果。另外作者将二氟烷基二氢苯并呋喃通过三氟甲磺酸铁(Fe(OTf)3)催化进一步实现了产物的异构,得到了二氟烷基苯并呋喃及其衍生物。通过对反应的深入探究,该课题组使用二苯基膦氧氢替换芳基硼酸,又运用同样的策略完成了二氟烷基膦酰双官能化二氢苯并呋喃等杂环分子的合成(图3b)[11]。在此反应中,Csp3-CF2、Csp3-Csp2和Csp2-P(O)键可以一步形成,突出了该反应的高效性。对于以上两例反应,作者对反应机理进行了深入的探究,例如自由基捕捉实验和中间体实验。作者通过对控制性实验分析发现以上两例反应均有自由基参与,并推导出了如图4所示机理循环图。首先Pd(0)与碘代二氟试剂发生单电子氧化生成二氟烷基自由基A并得到Pd(I),二氟烷基自由基A随后与烯基发生自由基加成得到烷基自由基B,B紧接着与炔基发生1,6自由基环加成反应得到烯基自由基C。该烯基自由基C在之前生成的Pd(I)作用下攫取碘代二氟试剂的碘生成二氟烷基化碘化的二氢苯并呋喃等杂环分子中间体D。从C到D的过程中,Pd(I)被还原成Pd(0),也得到了活性的自由基物种A。由于碘代物的氧化性,因此中间体D与Pd(0)发生氧化加成得到活性Pd(II)中间体E,随后与芳基硼酸发生转金属化或与二苯基膦氧氢发生配体交换得到新的中间体F或G,最后还原消除得到相应的目标分子,而解离之后的Pd(0)继续催化循环。在整个催化循环中,过渡金属钯的循环数决定了反应的效率。此外,反应中配体对金属钯电性的调控也起到了关键性作用,碱的加入会使催化循环的效率提高,降低钯物种的损耗。

图3 钯催化1,6烯炔环化合成二氢苯并呋喃等杂环分子

图4 钯催化烯基芳炔串联环化双官能化的机理

2 可见光协同过渡金属催化串联环化合成二氟烷基二氢苯并呋喃

可见光诱导催化利用光照来激发电子引发化学反应,可在温和条件下实现化学键的断裂与重组,从而完成各种化学物质进行转化[12]。相较于传统的热反应,可见光参与的反应具有绿色环保、反应条件温和以及选择性易于控制等众多优势。我们课题组同样致力于光催化杂环分子的合成。2019年,我们通过可见光催化不饱和羧酸、醇和磺胺的亲核环化实现了二氟膦酰化四氢呋喃、吡咯烷和内酯的绿色合成(图5)[13]。

2020年,罗人仕课题组报道了一例利用廉价易得的碘代二氟试剂在光氧化催化作用下的烯烃的氧氟烷基化环化反应(图6)[14]。该反应以烯丙基苯酚为原料,在蓝光照射激发下与碘代二氟试剂发生反应,以优异的收率生成了一系列的二氟烷基化2,3-二氢苯并呋喃衍生物。该反应需要光敏剂三联吡啶合铱(fac-[Ir(ppy)3])的参与,碱(三乙烯二胺,DABCO)也是必不可少的添加剂。与过渡金属催化的热反应相比,光诱导的二氟烷基化反应只需要较低的催化剂投入量,使得光协同过渡金属催化的策略更加廉价、高效,更加符合现代有机合成的发展,也为此类反应的工业化发展提供了一种可能。为了探究该光协同过渡金属铱催化的反应机理,作者进行了一系列的控制性实验,如自由基捕捉实验和循环伏安实验。通过机理实验表明,该反应存在一个自由基/单电子转移途径的过程。该反应可能的机理是,首先光敏剂fac-[Ir(ppy)3]在蓝光照射下成为激发态的活性铱催化剂,然后活性催化剂与碘代二氟试剂发生自由基/单电子转移得到二氟烷基自由基和四价铱。二氟烷基自由基与碳碳双键进行自由基加成得到碳自由基,并立即被四价铱氧化成碳正离子。碳正离子最后被邻位的羟基亲核进攻环化得到目标分子。

图6 光催化烯烃氧氟烷基化环化合成二氟烷基2,3-二氢苯并呋喃

3 无金属参与烯烃环化合成二氟烷基二氢苯并呋喃

尽管过渡金属和可见光催化的方法在二氟烷基二氢苯并呋喃的合成方面已经取得了很大的成就,但开发更加绿色且简捷的将二氟烷基结构基序引入到有机化合物中的策略仍然是非常值得研究的课题。2020年,贺春阳课题组通过1,4-二甲基哌嗪和二氟烷基碘化物的非共价相互作用[15]促进2-烯丙基苯酚和2-烯丙基苯胺的直接二氟烷基化环化反应(图7)[16]。此方法利用烯丙基苯酚衍生物和碘代二氟乙酸乙酯在无金属的参与下合成了一系列二氟烷基化2,3-二氢苯并呋喃衍生物。在机理探究方面,作者也进行了自由基捕捉和中间体的控制性实验,验证该反应经历了二氟烷基自由基过程。重要的是,作者通过碘代二氟试剂与1,4-二甲基哌嗪的吸收光谱验证了二者之间存在非共价键作用。作者推断,非共价键作用是通过叔胺的孤对电子与碘代二氟试剂中碳碘键之间相互作用,并通过该作用削弱了碳碘键之间的共价键键能,促进二氟烷基自由基的生成。与过渡金属催化不一样的是,该反应只需要特定叔胺的参与,反应成本更低,更利于该反应的工业化发展。

图7 非共价相互作用促进2-烯丙基苯酚直接二氟烷基化环化反应

4 总结与展望

综述二氟烷基取代的二氢苯并呋喃合成方法,主要分为三类,包括过渡金属钯催化的烯烃、烯炔环化反应;光协同过渡金属铱催化的烯烃环化反应;非共价相互作用促进烯烃环化反应。尽管以上三类反应在合成二氟烷基二氢苯并呋喃方面取得了一定成就,但是目前的合成方法依然存在需要改进的地方:(1)使用过渡金属催化剂使得反应成本增加难以实现大规模的生产;(2)目前的底物范围依然十分有限,大多数使用烯丙基苯酚或烯基苯炔,复杂结构底物的二氟烷基化合成二氢苯并呋喃反应鲜有报道;(3)产物结构单一,难以应用于具有潜在生物活性分子的转化;(4)烯炔参与的双官能化反应类型单一,基于串联反应的多步合成思路仍有待发展和推广;(5)多取代的二氢苯并呋喃含有多个手性中心,但是以上方法在不对称合成方面却没有涉及,这使得该类分子在药物或其他方面的潜在应用受到限制。面临以上的问题,因此需要有机化学家提出更高效的合成策略,发展更完善的反应体系;扩大底物范围,加强产物应用潜力探究。二氢苯并呋喃和含氟化合物在药物化学的价值正在被不断地探究和验证。因此,简捷高效地合成多取代二氟烷基二氢苯并呋喃及其衍生物将会在药物和相关学科大放异彩。