谭梓仪，职康康

海军军医大学第二附属医院血管外科，上海 200003

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）指静脉内血凝块形成、血栓或血栓的一部分脱落至静脉内引起的栓塞，其使血管完全或不完全阻塞，导致静脉回流障碍，包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），而DVT是其主要表现，好发于成年人，据美国流行病学数据分析，成年人VTE的年发病率超过（142~300）/10万[1]，而儿童VTE的发病率低，为（0.07~0.14）/万[2]。在住院儿童中，随着中心静脉导管（central venous catheter，CVC）使用率的升高，VTE的发生率逐步升高，同时随着诊断性影像学检查设备的完善、诊治技术水平的提高及临床诊疗过程中对儿童VTE关注度的提升，儿童VTE的诊出率也随之提高，可达0.29/万[3]。VTE患儿可随着病程的进展出现PE或血栓后综合征（post thrombotic syndrome，PTS），造成更高的病死率和更严重的后遗症[4-5]，因此，明确儿童VTE发生的危险因素，制定合理的治疗方案，及时诊断，对于预防VTE发生、改善患者预后、减少并发症的发生具有重要意义。

1 危险因素

1.1 CVC

CVC的使用是儿童VTE发生的常见危险因素。为了提高对住院儿童的支持性护理水平，特别是在重症监护病房内，CVC得到了广泛应用[6]。使用CVC能够提高住院儿童的护理质量，但同时可能会造成严重的感染、败血症和导管相关性血栓（catheter related thrombus，CRT）等。研究发现，50%~80%的儿童VTE的发生与CVC的使用有关[7]。

1.1.1 CVC致静脉血栓形成的机制

根据CVC的不同类型，其暴露于人体血液的时间一般为2周至半年。由于CVC是人造材料，表面缺乏内皮层，内皮层功能是抑制血小板的黏附和凝血，因此，缺乏内皮层功能的CVC更易造成血小板黏附和凝血。CVC的作用机制被认为是激活了人体接触途径，致使接触系统激活，是机体抵御外来物质机制的一部分，会导致激肽生成、补体激活、凝血酶生成，最终促进炎症和血栓形成[8]。

1.1.2 CVC类型

CVC可通过近端中心静脉置入，称为经中心静脉置入的CVC，也可通过外周静脉置入，称为经外周静脉置入的中心静脉导管（peripherally inserted central catheter，PICC）。对成年人而言，PICC易放置，易取出，但与CVC相比，PICC致血栓形成的风险更高，时间更早[9]，但对儿童而言，此结论尚存在争议。Revel-Vilk等[10]选取了262例癌症儿童进行前瞻性研究，共植入了423个CVC，导管留置时间共76 540天，其中，CVC相关DVT的发生率为0.13次/1000导管日（95%CI：0.06~0.24)，而PICC相关DVT的发生率为1.35次/1000导管日（95%CI：1.10~1.63），提示使用PICC较使用CVC明显增加了VTE的发生风险。相反，Kanin和Young等[11]的研究发现，在6915例符合条件的低于18岁患儿中，共181例患儿发生DVT，其中，PICC相关DVT与CVC相关DVT的优势比为0.83（0.55，1.29）（P=0.380），并将性别、年龄、年份等变量纳入多元Logistic回归模型中进行分析，调整后的优势比为0.68（0.45，1.04）（P=0.074），均无统计学差异，提示PICC较CVC并未提高VTE的发生率。Jaffray等[12]对1744例患儿进行了前瞻性、多中心研究，结果显示，CVC相关VTE的发生率为（2.9±0.6）%，明显低于PICC相关VTE的（6.8±0.7）%，差异有统计学意义（HR=0.14，95%CI：0.05~0.40，P﹤0.01），表明PICC较CVC提高了儿童VTE的发生率。

1.2 年龄

年龄是VTE发生的重要危险因素之一。在成年人群中，VTE的发生风险会随着年龄的增长而显著升高[13]。与成年人群相比，儿童VTE的总发生率相对较低，其年龄呈双峰状分布，婴儿期特别是新生儿期及青春期VTE的发生率最高[2,14]。

1.3 相关疾病及合并症

住院儿童发生VTE的风险最大，除了与使用CVC有关外，还与恶性肿瘤、心脏疾病、炎症、感染、创伤、手术、长期卧床和机械通气等因素有关。研究发现，机械通气、全身感染和长时间住院均是住院儿童发生VTE的独立危险因素，危重症患儿的住院时间每延长1 d，VTE的发生风险将增加3%[15]。

恶性肿瘤是导致儿童VTE发生的常见慢性疾病。Piovesan等[16]的研究发现，儿童恶性肿瘤患者中有症状VTE的发生率为2.1%~16%，而无症状VTE的发生率约为40%；在儿童恶性肿瘤患者中，约30%的VTE与中心静脉系统有关；上肢和下肢DVT是VTE发生的常见原因，占43%~50%。Spavor等[17]的研究共纳入218例儿童恶性肿瘤患者，包括63例发生DVT的儿童恶性肿瘤患者和155例未发生DVT的儿童恶性肿瘤患者，确定了与儿童恶性肿瘤患者发生DVT的3个独立危险因素：（1）确诊恶性肿瘤时的年龄﹤2岁或﹥10岁；（2）非O型血型；（3）进行天冬酰胺酶治疗。先天性心脏病和获得性心脏病也是儿童VTE发生的危险因素，VTE的发生也会潜在威胁患儿的生命。Giglia等[18]的研究发现，依赖分流的单心室（分流血栓形成）、Fontan循环、术后中心静脉线、川崎病合并冠状动脉瘤、心律失常及心肌炎等患儿发生VTE的风险更高。其他导致儿童VTE发生风险增加的常见疾病还包括炎性肠道疾病、白血病、肾病综合征和终末期肾病，以及与运动受限相关的疾病，如脊柱裂和四肢瘫痪等[19]。

1.4 药物

药物可因不同机制导致VTE的发生，其不仅可直接损伤血管内皮细胞，暴露内皮下层，进而导致血小板粘连，最终形成血栓，还可通过减少内皮细胞分泌的抗凝介质，促进血小板黏附和聚集，增强红细胞、白细胞对内皮层的聚集或黏附，改变不同凝血因子之间的平衡等方式促进血栓形成[20]。导致VTE发生的典型药物是口服避孕药物和化疗细胞毒药物。

1.4.1 口服避孕药物

口服避孕药物是发生VTE的危险因素。流行病学研究显示，使用避孕药物能够使绝经前未使用避孕药物的女性静脉血栓形成的绝对风险从每年0.8/10 000增加至每年3.0/10 000[21]。VTE的发生风险于使用避孕药物后的第1年内较高，尤其是在前3个月风险最高，口服避孕药物增加了血浆纤维蛋白原，凝血酶原，凝血因子Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ的水平，并且导致了抗凝血系统功能状态的变化，不仅降低了几种凝血因子抑制物的表达水平，如降低了抗凝血酶的血浆水平以及组织因子抑制物的活性、浓度，还降低了蛋白C、蛋白S水平，进而增加了儿童VTE的发生风险[22]。

1.4.2 化疗细胞毒药物

化疗细胞毒药物会增加VTE的发生风险。天冬酰胺酶是治疗儿童急性淋巴细胞白血病的关键药物，对肿瘤细胞具有选择性抑制作用，具有细胞毒性，治疗期间会导致出血风险增加，但是，治疗后，由于凝血蛋白的合成早于抗凝蛋白，则会有血栓形成的倾向，研究表明，应用天冬酰胺酶治疗致血栓栓塞并发症的发生率为2%~10%[23]。

1.5 血栓形成倾向

易栓症是一类由于止血机制异常而致血栓形成的临床病症，即血栓形成倾向，分为遗传性血栓形成倾向或获得性血栓形成倾向，会导致VTE的发生风险增加。遗传性血栓形成倾向指基因突变影响凝血系统中蛋白质的数量或功能，从而导致静脉血栓高发，其中，功能缺失性突变包括抗凝血酶、蛋白C和蛋白S的突变，功能获得性突变包括因子V Leiden（factor V Leiden，FVL）和凝血酶原基因20210 A/G的突变[24]，除此之外，还包括凝血因子Ⅷ水平升高、同型半胱氨酸水平升高或纤溶蛋白异常等。在获得性血栓形成倾向中，除了抗磷脂综合征是必备条件外，获得性凝血蛋白异常及某些疾病（如骨髓增殖性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿、恶性肿瘤），外源性激素、化疗药物的使用，吸烟，肥胖等后天获得性条件也会增加VTE的发生风险[25]。对于原因未明确的VTE、反复发作的VTE和有明显血栓形成家族史的患儿，可进行血栓形成试验，而在大多数情况下则不建议进行该试验[26]。

2 临床症状

儿童VTE会导致静脉回流受阻，被阻塞的静脉引流区域出现静脉高压，其症状主要取决于受累血管、器官的情况及血管闭塞程度。儿童处于生长发育关键期，VTE会导致其患肢生长障碍或器官功能丧失。儿童VTE的发生部位广泛，四肢、上腔静脉、下腔静脉、脾静脉、门静脉、肾静脉、肝静脉、肠系膜静脉、大脑静脉窦和肺部均可发生，最常见的临床表现为患肢急性肿胀和疼痛。根据血栓形成部位的不同，儿童VTE的具体症状[27]存在差异：若累及四肢，则表现为肿胀、疼痛，可出现皮肤变色、温度升高；若累及上腔静脉，则表现为上胸、颈部和头部的疼痛及肿胀，皮肤变色；若累及下腔静脉，则表现为四肢压痛、浮肿、腹痛；若累及脾静脉，则表现为左下腹部疼痛、脾大；若累及门静脉，则表现为门静脉高压、腹痛、脾大、上消化道出血；若累及肾静脉，则表现为血尿、腰痛；若累及肝静脉，则表现为肝肿大、右上腹部疼痛；若累及肠系膜静脉，则表现为腹部疼痛；若累及大脑静脉窦，则表现为头痛、呕吐、局部神经系统体征、视力障碍、嗜睡、癫痫；若累及肺部，则表现为胸痛、咳嗽、呼吸衰竭、呼吸困难。

3 诊断

儿童VTE的诊断主要基于临床表现、影像学检查和实验室检查。

3.1 临床表现

基于血栓形成部位所表现出的相应临床症状可对儿童VTE进行初步的临床诊断，除此之外，患肢周径的测量和一些特殊的体格检查也有助于诊断儿童可疑的静脉血栓形成，如直腿伸踝试验阳性和压迫腓肠试验阳性通常会出现小腿肌肉深部疼痛的症状；深静脉阻塞也可能会引起相应部位浅静脉的充盈及怒张。

3.2 影像学检查

使用多普勒超声进行静脉加压检查是诊断儿童VTE的首选检查方法，它利用可视化、压缩静脉血管和彩色多普勒血流信号的技术来识别血栓，被证实用于检测临床疑似DVT患者近端静脉血栓的特异度高于95%，因此，以静脉可压缩性为单一标准的超声检查是一种高度准确、简单、客观、可重复的无创检查方法[28]。静脉造影检查是诊断DVT的金标准，但考虑其属于有创检查，因此在儿童诊断中的应用不及成年人普遍，但在一些情况下，如Male等[29]提出在诊断上半身静脉系统的DVT时，若超声检查的灵敏度低，应联合应用静脉造影检查和超声检查。近年来，由于下肢深静脉阻塞导致溃疡、水肿、皮肤增厚，或一些部位（骨盆、腹部、胸部）由于肥胖、不可压缩的空气和解剖困难等情况造成加压多普勒超声检查操作困难，在这种情况下，计算机断层扫描静脉成像和磁共振静脉成像得到了应用，并能提供高分辨率解剖三维体积图像[30]。此外，磁共振静脉成像是脑静脉窦血栓（cerebral venous sinus thrombosis，CSVT）形成的首选检查方法。近年来，非对比磁共振血管成像在儿童静脉成像中得到认可，与对比增强磁共振血管成像相比，其不仅具有更快、更宽容、成本更低等优势，还可有效避免钆沉积[31]。

3.3 实验室检查

目前尚无特定的实验室检测方法用于确诊儿童VTE。D-二聚体作为纤维蛋白降解产物，其水平升高提示体内血液呈高凝状态，疑似存在DVT，但不能用于诊断儿童VTE，临床疑似VTE的患儿在进行影像学检查前可先行D-二聚体水平的检测。

4 治疗

VTE的治疗主要包括抗凝治疗或血栓清除术（药物或手术）。在选择治疗方案时，需要权衡血栓并发症的发生风险和治疗风险，并考虑潜在的出血风险和合并症。标准化的抗凝治疗是儿童VTE的常规治疗方法，在特定的临床情况下，溶栓治疗和抗凝治疗需联合应用。

常用的抗凝药物主要包括普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）。2012年，美国胸科医师学会发布的《抗栓治疗与血栓预防临床实践指南》[32]建议，诱发的儿童VTE的抗凝时间≤3个月，原因不明的首发VTE的抗凝时间为6~12个月，原因不明的复发VTE的抗凝时间无限期；UFH通常用于儿科患者，指南建议对儿童治疗性UFH剂量进行滴定监测，以达到抗Xa活性范围为0.35~0.70 U/ml；推荐UFH的治疗剂量≤75~100 U/kg，若存在明显的出血风险，应减少UFH的剂量或停止应用UFH。UFH可能会引发血小板减少症[33]和骨质疏松症[34]，因此，建议避免对儿童长期使用UFH治疗。

LMWH可有效避免骨质疏松症和血小板减少症，已成为儿童患者的首选抗凝剂[35]，指南要求每天接受1~2次LMWH治疗的患儿在皮下注射LMWH 4~6 h后的采集样本中监测药物的抗Xa活性目标范围为0.5~1.0 U/ml[32]。

华法林是儿童常用的VKA，需要频繁监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR）。对于接受VKA治疗的患儿，监测目标INR约为2.5，初始剂量通常为0.2 mg/kg。

常规情况下，不考虑对儿童VTE进行溶栓治疗，仅在出现广泛血栓、血流动力学不稳定、大面积PE等指征时才考虑先进行溶栓治疗，再进行抗凝治疗。首选的溶栓药物是组织纤溶酶原激活剂[36]，推荐溶栓剂量是每小时0.5 mg/kg，持续6个小时[37]。

美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）于2018年发布了《2018静脉血栓栓塞管理指南：儿童静脉血栓栓塞症的治疗》指南[38]，针对儿童VTE治疗过程中出现的临床常见问题提出了治疗建议：（1）建议对有症状的DVT或PE儿童患者采用抗凝治疗，对无症状DVT或PE的儿童患者是否需要采用抗凝治疗，指南建议皆可。（2）除了有抗凝绝对禁忌或未进行充分、标准抗凝治疗的儿童，常规情况不建议置入下腔静脉滤器。（3）对于患有DVT、脑静脉血栓形成或PE的儿童，建议单独采用标准抗凝治疗，不建议在标准抗凝治疗的基础上采用抗凝血酶替代疗法，但对于临床上经标准抗凝治疗无效而抗凝血酶水平较低的患儿，建议在标准抗凝治疗的基础上采用抗凝血酶替代疗法。（4）其他特殊情况下的治疗方案。①中心静脉置入装置（central venous access device，CVAD）相关血栓形成。对于症状性CVAD相关血栓形成的患儿，若继续需要通过静脉通路进行治疗，则不移除功能正常的CVAD，若CVAD已失功或不再需要静脉通路进行治疗，则需行抗凝治疗3~5 d后再移除CVAD。对于症状性CVAD相关血栓形成的患儿，若抗凝治疗后仍有恶化的体征或症状，并继续需要通过静脉通路进行治疗，则需根据个体情况选择是否移除CVAD。②CVAD相关浅静脉血栓形成。对于大部分脑血管疾病相关浅静脉血栓形成的患儿，可不给予抗凝治疗，而对于CVAD仍起作用且继续需要静脉通路进行治疗及症状加重的患儿，可给予抗凝治疗。③右房血栓形成。大部分情况下，建议右房血栓形成的患儿单独采取抗凝治疗，不建议在标准抗凝治疗后进行溶栓或通过手术取栓。④肾静脉血栓形成（renal vein thrombosis，RVT）。建议对未危及生命的RVT新生儿单独使用抗凝治疗，不建议标准抗凝治疗后进行溶栓治疗；对危及生命的RVT新生儿则使用溶栓治疗后再进行标准抗凝治疗。⑤门静脉血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）。建议对PVT伴闭塞性血栓、肝移植后PVT和特发性PVT患儿使用抗凝治疗，非闭塞性血栓或门静脉高压的PVT患儿则不使用抗凝治疗。⑥CSVT。无论儿童CSVT患者是否发生出血，建议均应视情况单独使用抗凝治疗而非使用溶栓治疗。⑦对纯合子蛋白C缺乏所致的先天性暴发性紫癜患儿，建议使用蛋白C替代疗法，而不是抗凝治疗，急性期可二者联合使用。

5 小结与展望

儿童VTE在过去是相对罕见的，然而，近年来，除遗传性血栓形成外，儿童先天性心血管等疾病，感染、肥胖和恶性肿瘤等后天性疾病，以及住院过程中静脉导管使用率的增加等诸多因素使儿童VTE的发生率呈逐步升高的趋势，同时伴随医疗诊治设备及技术的提高，儿童VTE的诊出率也得到很大提升。儿童VTE是一个相对病死率较高的疾病，可导致患儿发生急性或慢性相关并发症，因此，及时了解患儿家族史，根据详细的体格检查进行初步诊断，通过实验室检测和影像学检查加以确诊尤为重要。对于儿童VTE，常规情况下不给予溶栓治疗及下腔静脉滤器置入术，根据实际情况进行标准化抗凝治疗，并时刻监测和管理相关指标。目前，儿童VTE的治疗方案通常由成年人群VTE治疗方案推衍而来，但儿童在生理学、药物的药理反应、流行病学和血栓形成的长期后果等方面与成年人群存在差异，因此，未来需要更多全面、系统的临床研究来明确更适用于儿童VTE的治疗方案及预后评估手段。