郑秀松，周 坤，王宗春

1 天长市人民医院急诊科，安徽 天长 239300

2 天长市人民医院外三科，安徽 天长 239300

3 天长市人民医院胸外科，安徽 天长 239300

肺栓塞是脱落的血栓或其他物质阻塞肺动脉的病理过程。急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）是一种由于内源性、外源性栓子堵塞肺动脉主干或其分支而引发肺部循环障碍的综合征，发病率较高，主要表现为咯血、胸部剧烈疼痛和呼吸困难，一旦发病则具有致命性，病死率仅次于肿瘤和心机梗死[1-2]。APE的早期症状不明显，易被漏诊，不利于患者预后。临床常采用低分子肝素或普通肝素治疗早期、中期APE，在稳定血栓的同时还可减少新生血栓的形成[3]。然而，针对低血压、休克患者，需要即刻进行溶栓治疗[4]。阿替普酶是一种血栓溶解药物，可选择性地与纤维蛋白结合，将纤溶酶原转化为纤溶酶，发挥溶栓的作用[5]。然而，不同的用药剂量产生的治疗效果存在一定的差异。关于不同剂量阿替普酶治疗急性脑梗死的疗效已有较多的研究，但关于不同剂量阿替普酶对APE患者凝血功能、右心室功能的影响少有报道[6-7]。基于此，本研究探讨了不同剂量的阿替普酶对APE患者凝血功能、右心室功能的影响，旨在为临床治疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年8月至2021年8月天长市人民医院收治的APE患者的临床资料。纳入标准：（1）符合《急性肺栓塞的早期诊断预防及治疗》[8]中关于APE的诊断标准；（2）年龄为18~75岁；（3）首次因APE就诊并采用阿替普酶进行溶栓治疗；（4）临床资料完整。排除标准：（1）合并肝肾功能不全；（2）3个月内有出血性疾病史；（3）对所用药物过敏；（4）存在严重的凝血功能障碍。根据纳入、排除标准，最终共纳入46例APE患者，并根据阿替普酶剂量的不同分为低剂量组（n=20，50 mg阿替普酶）和高剂量组（n=26，100 mg阿替普酶）。两组患者的性别、年龄、收缩压、呼吸频率、心率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者的临床特征

1.2 方法

所有患者均进行常规治疗，包括卧床、吸氧、镇静、镇痛、纠正心力衰竭等。低剂量组患者在常规治疗基础上将50 mg 阿替普酶与50 ml注射用生理盐水混合后采用注射泵持续静脉滴注2 h。高剂量组患者在常规治疗基础上采用注射泵持续静脉滴注100 mg阿替普酶2 h。静脉滴注结束后每隔4 h检测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT），当APTT增加至正常值的2倍时，静脉滴注0.01 ml/kg低分子肝素，每12 h静脉滴注1次。所有患者采用低分子肝素治疗2 d后给予华法林治疗，初始剂量为3~5 mg，保持与低分子肝素重叠治疗4~5 d。当连续2~3 d凝血酶原时间-国际标准化比值（prothrombin time-international normalized ratio，PT-INR）达到2~3或PT延长至1.5~2.5倍时结束使用低分子肝素治疗。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床疗效

参照《急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识》[9]并结合患者的临床症状、计算机断层扫描（computer tomography，CT）肺动脉造影检查对两组患者治疗后的临床疗效进行评价。治愈：呼吸困难等临床症状基本消失，肺动脉收缩压低于29.93 kPa，CT肺动脉造影显示1个完全再通、遗留的堵塞肺血管；显效：临床症状显著改善，肺动脉再通率不低于75%，肺动脉收缩压下降幅度不低于29.93 mmHg；有效：肺动脉再通率为25%~75%，9.98 mmHg﹤肺动脉收缩压下降幅度﹤29.93 mmHg；无效：临床症状无好转甚至加重，CT肺动脉造影显示缺损肺段数量无明显变化，肺动脉再通率低于25%甚至堵塞血管增多，肺动脉收缩压下降幅度不超过9.98 kPa甚至加重。治疗总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.2 凝血功能指标

采集两组患者治疗前、治疗后60 min的空腹静脉血5 ml，采用免疫比浊法检测血液中的APTT、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平和D-二聚体（D-dimer，D-D）水平。

1.3.3 心功能指标和右心室参数

应用彩色多普勒超声诊断仪检查并比较两组患者治疗前、治疗后60 min的右心室参数，包括肺动脉收缩压（pulmonary arterial systolic pressure，SPAP）、右心室舒张期横径（right ventricular diastolic transverse diameter，RVDD）与左心室舒张期横径（left ventricular diastolic transverse diameter，LVDD）的比值、右心室Tei指数，探头频率为3.5 MHz。采用酶联免疫吸附法检测两组患者的心功能指标[血清N终端脑钠肽（N-terminal brain natriuretic peptide，NT-pro BNP）]水平。

1.3.4 出血情况

治疗结束后，对两组患者均随访2个月，观察两组患者的出血情况，包括消化道出血、脑出血、咯血、局部出血（如牙龈出血、穿刺部位出血）、血尿，并比较两组患者的出血总发生率。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；正态分布且方差齐的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验。P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

低剂量组和高剂量组患者的治疗总有效率分别为90.00%（18/20）和88.46%（23/26），两组比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。（表2）

表2 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 凝血功能指标的比较

治疗前，两组患者的各项凝血功能指标比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗后60 min，两组患者的D-D水平均低于本组治疗前，INR、FIB水平均高于本组治疗前，APTT长于本组治疗前，差异均有统计学意义（P﹤0.05）；治疗后60 min，高剂量组患者的D-D水平低于低剂量组患者，INR、FIB水平均高于低剂量组患者，APTT长于低剂量组患者，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者凝血功能指标的比较（±s）

表3 治疗前后两组患者凝血功能指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与高剂量组治疗后60 min比较，bP<0.05

高剂量组（n=26）指标时间低剂量组（n=20）D-D（μg/L）治疗前1314.29±14.101322.24±14.03治疗后60 min 372.20±3.98a b 364.14±3.81a INR治疗前 1.08±0.14 1.14±0.13治疗后60 min 2.12±0.23a b 2.35±0.27a FIB（×109/L）治疗前 2.90±0.33 2.84±0.32治疗后60 min 3.22±0.33a b 3.44±0.36a APTT（s）治疗前 16.29±1.75 16.34±1.72治疗后60 min 19.12±2.13a b 23.24±2.45a

2.3 心功能指标和右心室参数的比较

治疗前，两组患者的NT-pro BNP水平、右心室Tei指数、SPAP、RVDD/LVDD比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗后60 min，两组患者的NT-pro BNP水平、右心室Tei指数、SPAP、RVDD/LVDD均低于本组治疗前，且高剂量组患者的NT-pro BNP水平、右心室Tei指数、SPAP、RVDD/LVDD均低于低剂量组患者，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者心功能指标和右心室参数的比较（±s）

表4 治疗前后两组患者心功能指标和右心室参数的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与高剂量组治疗后60 min比较，bP<0.05

指标时间低剂量组（n=20）高剂量组（n=26）NT-pro BNP（ng/ml）治疗前635.34±65.28640.01±66.11治疗后60 min 36.24±3.70a b 34.02±3.48a右心室Tei指数治疗前 0.64±0.08 0.68±0.09治疗后60 min 0.47±0.06a b 0.32±0.05a SPAP（mmHg）治疗前 71.11±8.02 71.26±7.98治疗后60 min 55.80±6.12a b 51.15±5.68a RVDD/LVDD治疗前 1.26±0.16 1.30±0.18治疗后60 min 0.92±0.12a b 0.71±0.09a

2.4 治疗后出血情况的比较

治疗后，低剂量组患者的出血总发生率为20.00%（4/20），高剂量组患者的出血总发生率为42.31%（11/26），两组比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。（表5）

表5 两组患者治疗后出血情况[n（%）]

3 讨论

流行病学研究结果显示，中国APE的发病率为0.26‰~1.45‰，短期病死率为1.9%~6.6%[10-11]。即使临床诊断技术不断进步，但APE的临床表现具有多样性，故仍需重视其早期诊断和及时治疗[12]，临床常采用抗凝治疗、介入治疗、手术治疗、溶栓治疗等方式，其中，溶栓治疗可迅速溶解部分或全部血栓，使APE治疗更加简便、迅速、安全、有效。阿替普酶是一种血栓溶解药物，溶栓作用局限于血栓形成部位，特异性更强，具有安全、高效的特点。叶蕊等[13]的研究发现，低剂量阿替普酶导管下溶栓治疗对有系统性溶栓禁忌或系统性溶栓失败的APE患者安全、有效。史娜和原朵朵[14]的研究发现，阿替普酶联合抗凝治疗可显著改善APE患者的心脏功能和凝血功能。本研究中，两种剂量阿替普酶的治疗效果无显著差异的原因可能是因为本研究选取的样本量较小，后续应加大样本量进行深入的研究。本研究通过使用不同剂量的阿替普酶治疗APE，分析其临床疗效、出血情况以及对凝血功能、右心室功能的影响，结果显示，两种剂量阿替普酶的治疗效果无明显差异，均可改善APE患者的凝血功能，防止血栓的形成，但高剂量阿替普酶对患者凝血功能和右心室功能的影响较大，表明100 mg的阿替普酶起效更快，可在最短时间内改善患者的各项临床症状和凝血功能，提高右心室功能。阿替普酶通过迅速溶解血栓和恢复肺组织再灌注，从而改善肺栓塞导致的右心功能不全[15]。凝血功能可反映血浆中可溶性纤维蛋白原转变为不溶性纤维蛋白的功能，当机体血液呈高凝状态或发生血栓性疾病时，APTT缩短；当机体出现失血、外伤、感染时FIB水平有所升高[16]；正常人体内的D-D浓度﹤0.3 mg/L，血栓形成、外伤、恶性肿瘤等均会导致其升高[17]。本研究结果显示，治疗后60 min，两组患者的D-D水平均低于本组治疗前，INR、FIB水平均高于本组治疗前，APTT长于本组治疗前，且高剂量组患者的D-D水平低于低剂量组患者，INR、FIB水平均高于低剂量组，APTT长于低剂量组，表明阿替普酶治疗APE可改善患者的凝血功能，防止血栓形成。分析原因可能是溶栓治疗影响了凝血系统与纤溶系统之间的平衡，导致凝血功能指标发生变化，使用大剂量的阿替普酶治疗后60 min能够导致纤维蛋白原降解产物水平明显升高，APTT明显延长，提示阿替普酶对凝血系统的影响存在计量依赖性。阿替普酶可溶解血管中纤维蛋白聚合体形成的血栓，降低血液黏稠度，减少血小板聚集[18]。阿替普酶的半衰期短，溶栓速度快，且剂量越大，溶栓速度越快，大量被溶解后的血栓碎片随着肺动脉终末段流动，从而使肺动脉收缩压降低。然而，阿替普酶是一种纤溶酶原激活剂，不得不考虑其带来的出血风险。大剂量阿替普酶可导致凝血系统与纤溶系统失衡，引发出血，而本研究结果显示，两组患者治疗后出血的总发生率比较，差异无统计学意义，可能是由于本研究纳入的样本量较小。本研究存在一定的不足，样本量小，且未对一次溶栓质量失败而接受二次溶栓治疗的患者的治疗效果进行分析，后续应通过开展更加深入的研究进行验证。

综上所述，不同剂量的阿替普酶治疗APE的疗效相当，高剂量（100 mg）阿替普酶见效更快，可显著改善APE患者的凝血功能和右心室功能，值得临床推广。