李儒婷,陈丽霞,郭苗苗,彭剑飞,程贝贝,朱德政,施 慧

(1.安徽中医药大学,安徽 合肥 230011;2.浙江省人民医院,浙江 杭州 310014)

癌症相关性便秘是继发于癌症的常见并发症之一[1],与患者使用化疗、止痛、止吐等药物,身体虚弱,长期卧床,排便习惯改变等有关[2]。癌症相关性便秘发病率高达32%～87%[3],可明显降低患者的生活质量,严重时还可导致肠梗阻、脑出血等。目前,癌症相关性便秘的治疗以使用泻药为主,但存在增加肠胃负担、产生依赖性等明显副作用[3]。因此,临床迫切需要探索一种安全、有效的治疗措施来防治便秘。中医外治法干预便秘历史悠久,具有简、便、验、廉等优势。耳穴贴压作为常见的中医外治法,可通过刺激耳穴疏通经络、调节内部脏腑,从而发挥防病治病的功效,已广泛运用于失眠、疼痛、便秘、近视等优势病种[4-5]。近年来,耳穴贴压干预癌症相关性便秘的临床文献不断增加,但证据质量良莠不齐,目前存在的系统评价主要关于白血病便秘患者和阿片类药物所致的便秘患者,尚无耳穴贴压防治癌症相关性便秘的全面的循证评价,因此本研究拟对该主题进行系统评价,旨在为癌症患者防治便秘提供参考。

1 资料与方法

本研究的报告规范遵循系统评价和Meta分析的首选报告条目PRISMA(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses)[6-7],同时,已在PROSPERO平台上完成注册,注册号CRD42021291255。

1.1 文献纳入排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)研究类型S(Study):随机对照试验(randomized controlled trial,RCT);(2)研究对象P(Population):各类有明确便秘诊断标准或存在便秘风险的癌症患者,不区分癌症种类、治疗方式等;(3)干预措施I(Intervention):单纯耳穴贴压或耳穴贴压联合其他疗法;(4)对照措施C(Comparison):非耳穴贴压疗法,包括常规护理、口服乳果糖、穴位贴敷等;(5)结局指标O(Outcome):总有效率、便秘发生率、生活质量评分、便秘症状评分、大便性状评分、不良反应(需包含至少一项)。

1.1.2 排除标准 (1)研究对象既往存在便秘或合并其他疾病;(2)重复发表的文献;(3)严重数据缺失并经多渠道无法获得数据的文献。

1.2 文献检索双人基于主题词与自由词相结合的方式独立检索中国知网(CNKI)、万方数据服务平台(WanFang data)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library数据库,检索时限为各数据库建库至2022年6月1日。通过CBM、PubMed的MeSH Database确定中英文主题词与自由词,包括耳穴贴压、耳穴埋豆、耳穴埋籽、耳穴压籽、耳穴压豆、癌症、肿瘤、化疗、放疗、阿片类药物、便秘、便闭、排便困难、阴结、脾约、大便秘结、随机对照试验等,英文检索词为auricular acupressure、auricular acupoints、auricular application pressure、cancer、tumor、radiotherapy、chemotherapy、opioid、constipation、difficult defecation、randomized controlled trial、RCT等。根据不同数据库的特征分别进行检索,同时辅以参考文献和灰色文献的手工检索(谷歌学术、国际临床试验注册平台等)。以PubMed为例,完整检索式见图1。

1.3 文献筛选、资料提取由2位研究人员独立按照纳入与排除标准严格进行文献筛选和资料提取,并交叉核对,如遇分歧则与第3位研究者商议。提取内容主要包括:第一作者、发表年份、癌症种类、样本量、诊断标准、干预措施、疗效标准、结局指标、耳穴、不良反应等。

图1 PubMed检索策略

1.4 文献质量评价两名研究人员分别以Cochrane偏倚风险评估工具[8]作为标准,独立进行纳入研究质量评价,并交叉核对,如遇意见分歧经与第三位研究者讨论协商。评价内容包括:随机序列的产生、分配隐藏、参与者和操作者盲法、结果测量者的盲法、结果数据的完整性、选择性报告以及其他偏倚,每项内容的评价包括“低风险”“不清楚”“高风险”。每篇文献若完全满足评价内容,文献质量为A级,部分满足时,质量为B级,若完全不满足,则为C级,并排除C级文献。

1.5 证据质量评价运用GRADE(Grading of Recommendations Assessment,Development and Evaluation)证据质量评价系统[9]对纳入研究的结局指标进行证据质量分级(高、中、低、极低),评价内容包括偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚5个方面。

1.6 统计学方法运用RevMan 5.3软件进行Meta分析,计量资料采用均数差(mean difference,MD)或标准化均数差(standardized mean difference,SMD)作为合并效应量,计数资料采用比值比(OR)作为效应量,各效应量均计算95%置信区间(95%CI)。纳入研究结果间的异质性采用卡方检验和I2统计量进行分析(检验水准为α=0.1),同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性(I2<50%,P>0.1),则采用固定效应模型进行Meta分析,反之(I2≥50%,P≤0.1)则采用随机效应模型。若各研究结果间存在异质性,则采用亚组分析寻找异质性来源,或只行描述性分析,此外对各结局指标均进行敏感性分析,当结局指标的纳入研究≥10个,则通过绘制漏斗图进行发表偏倚评估。

2 结果

2.1 文献检索结果通过数据库检索及其他途径共获得138篇文献,软件查重后获得97篇,通过阅读文题和摘要进行初筛后得到37篇文献,全文下载阅读后最终剩余25篇文献,文献质量评价后最终纳入21篇文献(图2)。

图2 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征共纳入21篇文献,其中2篇英文,19篇中文。纳入研究共涉及肺癌、乳腺癌、白血病等2 149例患者,试验组和对照组分别为1 079例和1 070例,具体特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 文献质量评价纳入研究质量评级均为B级,16项研究明确提及了随机方法,其中1篇[20]按照治疗方法进行分类,因此被评为高风险,1项研究[11]满足分配隐藏,1项研究[22]对患者实施了盲法,所有研究均未提及结局测评者盲法(图3、图4)。

图3 纳入研究方法学质量评价各项比例图

图4 纳入研究偏倚风险评估图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 12篇文献报道了总有效率,研究间具有同质性(P=0.97,I2=0%),故采用固定效应模型进行分析(表2)。Meta分析结果显示,试验组总有效率高于对照组,差异有统计学意义[OR=6.18,95%CI(4.04,9.46),P<0.000 01],耳穴贴压或耳穴贴压联合其他疗法是治疗癌症相关性便秘的有利因素。

表2 结局指标Meta分析结果

2.4.2 便秘发生率 7项研究报道了试验组和对照组癌症相关性便秘的发生率,研究间具有同质性(P=0.46,I2=0%),故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示,两组预防癌症相关性便秘差异有统计学意义[OR=0.17,95%CI(0.12,0.22),P<0.000 01],试验组便秘发生率低于对照组。见表2。

2.4.3 生活质量评分 共5项研究涉及生活质量评分,异质性检验结果显示I2=87%,P<0.000 01,故使用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示,试验组患者生活质量优于对照组,差异有统计学意义[SMD=-2.58,95%CI(-3.37,-1.79),P<0.000 01],见表2。为了寻找异质性,剔除杨丽华等[15]、封蔚莹等[25]研究后发现,I2=9%,P=0.33,Meta分析结果显示[SMD=-2.45,95%CI(-2.75,-2.15),P<0.000 01],差异有统计学意义。通过对年龄、癌症种类、对照组干预措施等进行亚组分析,均未发现异质性来源,排除数据错误,可能还存在其他方面的异质性。

2.4.4 便秘症状评分 共5项研究报告便秘症状评分,异质性检验结果显示I2=93%,P<0.000 01,因此采用随机效应模型。Meta分析结果显示,试验组便秘症状评分低于对照组,差异有统计学意义[SMD=-1.50,95%CI(-2.38,-0.61),P=0.000 9],见表2。各研究间统计学异质性较高,为寻找异质性来源,通过文献回顾发现各组参考的评价标准不同,故以评价标准差异将其分为2个亚组(表3)。以中华医学会外科学分会肛肠外科学组制定的便秘症状评估表为评价标准的亚组异质性检验结果显示P=0.40,I2=0%,提示研究间同质性较好,Meta分析结果显示,试验组便秘症状轻于对照组,差异有统计学意义[SMD=-0.57,95%CI(-0.92,-0.23),P=0.001]。其他评价标准(CCS、CAS、BFI)亚组异质性检验结果显示P=0.01,I2=77%,Meta分析结果显示P<0.000 01,差异仍有统计学意义。

表3 便秘症状评分亚组分析结果

2.4.5 大便性状评分 3项研究涉及大便性状评分(表2),研究间异质性检验结果显示P<0.000 01,I2=100%,采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示,两组差异无统计学意义[MD=3.24,95%CI(-0.37,6.86),P=0.08]。

2.4.6 不良反应 共5项研究报告了不良反应,其中2项研究报告在治疗期间两组均未见明显不良反应,3项研究提及具体的不良反应(表4)。5项研究间异质性检验结果显示P=0.85,I2=0%,采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示(表2),两组差异无统计学意义[OR=1.51,95%CI(0.61,3.73),P=0.37]。

表4 不良反应情况

2.5 敏感性分析对总有效率、便秘发生率、生活质量评分等通过改变效应模型进行敏感性分析发现,Meta分析结果方向一致,提示上述结局指标结果稳健。

2.6 发表偏倚对总有效率进行发表偏倚评估,结果显示(图5),大部分研究分布在漏斗图顶部,且较为集中,出现发表偏倚的可能性较小。

图5 总有效率的漏斗图

2.7 GRADE证据质量评价GRADE证据分级结果显示,总有效率、便秘发生率为中等质量证据,生活质量、便秘症状评分、不良反应为低质量证据,大便性状评分为极低质量证据(表5)。

表5 结局指标的GRADE证据分级

3 讨论

3.1 文献质量、证据质量分级结果分析本研究文献的质量均为B级,纳入研究质量较高,风险偏倚较小,但所有研究均未提及结果测量者盲法,在今后的研究中需进一步完善该部分的盲法设计。此外,纳入研究中仅1项研究[22]通过使用去除耳穴贴压药籽的空白敷贴实现了参与者盲法,这可为今后的相关研究提供参考。在分配隐藏方面,1项研究[11]满足该项评价内容,可有效的防止选择偏倚。与此同时,GRADE证据分级中2两项结局指标均为中级,提高了耳穴贴压防止癌症相关性便秘的总有效率、便秘发生率证据的可信性,但有4项结局指标均为低级及以下,所以相关结局指标仍待高质量、多中心、大样本研究的进一步佐证。

3.2 Meta结果分析本研究通过对耳穴贴压或耳穴贴压联合其他疗法防治癌症相关性便秘的临床疗效和生活质量进行Meta分析发现,试验组与常规护理、乳果糖、酚酞等相比,可提高临床总有效率和生活质量,减少便秘发生率,缓解便秘症状,但两组对于大便性状和不良反应发生率的改变没有显著差异。此外,相关研究[31]通过最佳证据总结,将耳穴贴压作为Level1,B级推荐,认为其可有效控制癌症相关性便秘的症状,与本研究结论具有一致性。在安全性方面,极少数患者出现的皮损、皮肤过敏等与已经报道的耳穴贴压不良反应基本一致,腹泻、腹胀可能与纳入研究的患者本身接受化疗有关。

3.3 量表多样化研究发现,针对便秘临床疗效评价的量表呈现多样化。其中便秘症状评分分别涉及了四种不同的评价标准,包括主要适用于阿片类药物所致便秘的CAS和BFI,以及CCS和便秘症状评估表。分析发现,Shin的研究中[11]的化疗患者使用了CAS,罗芳等[26]对阿片类药物所致的癌症便秘患者却运用了CCS。这对量表后续的使用具有警醒作用,量表应基于癌症患者这一人群进行综合选择,必要时可进行预测试,这可能是减少异质性的重要因素。对于便秘生活质量的评价总涉及5篇文献,均使用了便秘患者生活质量自评问卷(patient assessment of constipation quality of life questionnaire,PAC-QOL)进行评分。对于癌症患者临床更应关注其生活质量,尤其是中晚期患者。PAC-QOL是评估慢性便秘患者生活质量的量表,在今后的研究中可以将其充分运用,还可增加癌症患者自我效能评估的特异性量表。

3.4 选穴标准化此外,纳入研究间存在耳穴选择标准的不统一。2项研究[10,13]没有明确报道选择的耳穴,4项研究[18-19,22,29]报道了定位的参考标准,但仅有1项研究[22]是以《中华人民共和国国家标准GB/T13734-92耳穴名称与部位》为基准。已有报道[32]结果显示,耳穴标准不一致是影响耳穴贴压疗效的原因之一,因此,在今后的研究中应参考权威的选穴标准,如按国标定位,在常规取大肠、直肠、交感、脾等耳穴基础上实现辨证施治、精准干预,形成科学的诊疗规范。

3.5 研究局限性本研究样本量较大,结论具有较高的可信度,但仍存在一定局限性:首先,只检索了中文和英文数据库,可能会遗漏其他语言版本的研究。其次,除了总有效率之外的结局指标的原始研究均小于10篇,无法制作漏斗图,可能存在发表偏倚。

综上所述,耳穴贴压是防治癌症相关性便秘的独特疗法,可提高癌症相关性便秘患者的临床疗效,改善患者生活质量,值得推广。