贾仁川,林景荣

皮肤是一个内分泌器官,表达各种激素的代谢酶和激素受体。皮脂腺是激素生物合成的主要场所,尤其是雄激素,在痤疮的发生发展过程中发挥重要作用。其中以雄激素为主导作用的皮脂腺分泌异常被认为是痤疮发病的关键因素[1]。近年研究发现,雄激素在促炎因子分泌与释放、毛囊皮脂腺导管异常角化、皮脂腺细胞自噬抑制等方面亦有重要作用,而雄激素受体(AR)、5α-还原酶以及雌、孕激素对其的调节作用同样对痤疮有重要影响。以雄激素在痤疮发病机制中的作用为依据,近年来以此为相应靶点治疗痤疮的各类抗雄药物不断问世,并有相关的临床研究数据,本文对此进行阐述,期望有更多基于抗雄机制治疗痤疮的新药研发和相关研究,为痤疮的临床治疗带来新思路。

1 雄激素与痤疮

1.1雄激素的种类和来源 雄激素合成分泌后与载体结合或以游离状态进入血循环。血循环中的雄激素包括睾酮(testosterone,T)、双氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandosterone sulfate, DHEAs)和雄烯二酮(androstenedione, AD),前两者称为活性雄激素,后三者称为雄激素前体[2]。睾丸分泌大量T和AD,肾上腺主要分泌DHEA、DHEAs和少量AD,卵巢分泌少量T、AD和DHEA[3]。

1.2雄激素在皮脂腺内的转化与活性 皮脂腺内含有参与雄激素代谢及转化的酶,是雄激素合成加工的场所,也是其靶器官。作用于皮脂腺的活性雄激素一部分是由睾丸和肾上腺产生经血循环进入,另一部分由雄激素前体在皮脂腺内转化而来。睾丸和肾上腺产生的活性雄激素进入血液后大部分与性激素结合蛋白(sex hormone binding globulin, SHBG)结合失活,仅少量游离状态的具有生物功能,极少部分进入皮脂腺发挥生理作用。雄激素前体与雄激素受体蛋白结合后,进入血循环到达皮脂腺,DHEAs经类固醇硫酸酯酶转化为DHEA,DHEA经活性3β-hsd1酶转化为AD,AD经17β-hsd3酶转化为T,T经Ⅰ型5α-还原酶转化为DHT,转化而来的活性雄激素可自分泌、旁分泌或内在分泌,这称为雄激素的“外周分泌”[4]。皮脂腺内的雄激素未与SHBG结合,保留了生物活性并作用于自身,且DHT是在皮脂腺内结合雄激素受体(androgen receptor, AR)发挥雄激素作用的主力[5],因其与AR的结合能力约为T的5～10倍。

1.3雄激素在痤疮发病机制中的作用

1.3.1促进皮脂腺细胞增殖 PPARβ/δ是过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors, PPARs),具有促进皮脂腺细胞增殖分化的功能。活性雄激素与AR结合后,在PPARs配体协同下,促进皮脂腺细胞增殖,分泌皮脂[6]。另外,DHT可能在皮脂腺内通过激活mTORC2/Akt/FoxO1通路,产生同样效果[7]。

1.3.2促进皮脂腺细胞异常分化 皮脂的成分主要为蜡脂、甘油三酸脂、游离脂肪酸(free fatty acids, FFA)等。痤疮患者面部除了皮脂量的增多,皮脂成分也有改变。其中FFA过量,亚油酸偏少,棕榈酸甘油酯偏高,这提示在痤疮发病中,雄激素刺激皮脂腺细胞增殖的同时,使皮脂腺细胞向分泌异常皮脂的方向分化,具体机制可能与PPARs配体相关,因为PPARβ/δ在痤疮患者中高表达,且具有促进皮脂腺细胞分化的功能[8]。FFA可促进粉刺发生、加重痤疮炎症和促进毛囊皮脂腺导管角化[9]。亚油酸有抗菌、维持皮肤屏障功能、抑制中性粒细胞氧自由基的产生和吞噬作用,其缺乏可致毛囊角质形成细胞致密、皮肤角化过度[10]。棕榈酸甘油酯可减少中性粒细胞产生H2O2,借助氧化压力作用破坏表皮的屏障与修复功能,使痤疮的炎症快速发展并累及毛囊与真皮层[11]。

1.3.3促进促炎因子分泌与释放 活性雄激素与AR结合会刺激巨噬细胞分泌促炎因子如TNF-α,促进炎症发生发展[12]。DHEA、DHEAs和AD也可直接刺激皮肤内的Th2细胞向Th1细胞转化,促进巨噬细胞释放IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子[13]。此外,DHEA和DHEAs可通过反馈调节,抑制促皮质素释放激素和促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌,使具有抗炎作用的α-促黑素细胞激素(α-MSH)水平下降,并间接促进促炎因子释放[14]。

1.3.4促进毛囊皮脂腺导管异常角化 AR在毛囊皮脂腺导管角化细胞上含量丰富提示雄激素与AR结合,可能促进毛囊皮脂腺导管角化细胞大量增殖[6],造成角化异常,堵塞皮脂的正常溢出。

1.3.5介导自噬抑制 正常情况下,皮脂腺细胞通过自噬清除异常分泌的皮脂和过度角化的皮脂腺导管[15],研究表明雄激素可抑制皮脂腺细胞自噬,提示其可能通过抑制自噬,阻断皮脂降解,促进痤疮发病。

1.4AR在痤疮发病机制中的作用 AR不仅能被雄激素结合,还能与多种调节因子在其结合结构域搭配激活,发挥不同的生物学作用[16]。AR与雄激素均可独立发挥生理作用,二者的结合更高效发挥它们的生物学功能。雄激素对皮脂腺的作用依赖于AR的活性和数量。AR功能缺失或转录水平下降、AR与其他调节因子结合和AR活性均可影响雄激素对皮脂腺的作用或起到独立于雄激素以外的作用。具体体现在:①AR可通过提高成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)的活性,调控皮脂腺发育,刺激皮脂腺过度分泌[17];②AR的不同结合结构域被其他调节因子结合,可能产生类似与活性雄激素结合后的作用[18];③AR可能通过上调皮脂固醇调节元件结合蛋白(SPEBPs)的水平,促进皮脂分泌[19];④AR可能通过上调某些炎性因子如TNF-α的水平,促进炎症反应[20];⑤AR活性受雄激素和胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)/FoxO等调控而增加[21]。IGF-1是青春期的生长激素,在某种程度上或可用来解释痤疮在青春期高发的现象。见图1。

1.55α-还原酶的作用 介导痤疮的DHT主要由T在5α-还原酶作用下转化而成。5α-还原酶主要有三型:Ⅰ型5α-还原酶主要表达于皮脂腺、皮肤角质形成细胞和真皮成纤维细胞,其活性增加与毛囊皮脂腺导管异常角化有关,也可由IGF-1激活,被认为是诱导DHT产生并促进皮脂分泌的主要因素;Ⅱ型5α-还原酶主要表达于毛囊内根鞘内等部位[22];Ⅲ型5α-还原酶在前列腺肿瘤和皮脂腺细胞中可检测到。抑制Ⅰ型5α-还原酶,可通过减少DHT产生而起到治疗痤疮的作用。

图1 雄激素及其受体诱发痤疮的作用机制图

1.6雌、孕激素对雄激素的作用 雌、孕激素主要通过与雄激素相互作用而与痤疮关联。孕激素可抑制卵泡刺激素和黄体生成素的生成,有效抑制卵巢对雄激素的分泌,且能够降低5α-还原酶的活性并竞争性地结合AR,减弱血循环中游离雄激素的作用[23];雌激素可通过上调SHBG的水平,减少血循环中游离的具有生物活性的雄激素的水平[24]。

男性体内雌激素水平相对稳定,对雄激素无较大影响。但部分肥胖男性因脂肪等物质的转化使雌激素生成增多,脂肪肝使雌激素代谢减少,雄激素会代偿性增加以维持雌雄激素比例的稳定,具体机制可能与下丘脑-垂体-性腺轴有关,从而促进痤疮发生。雌、孕激素水平在女性不同生理阶段可有较大波动,月经期尤为明显。女性体内的雄激素是雌激素的前体,且雌、孕激素的降低直接影响了雄激素的比例,因此部分女性痤疮在月经期加重。

2 痤疮的抗雄激素治疗

2.1系统用药

2.1.1雄激素分泌抑制剂 糖皮质激素通过下丘脑-垂体-性腺轴的反馈调节,抑制肾上腺和卵巢活性,减少雄激素分泌。①肾上腺源雄激素抑制剂:如泼尼松、地塞米松等,采用生理剂量,晚间顿服能有效抑制ACTH在次日清晨的高分泌,降低血清ACTH 水平,抑制肾上腺功能[25],同时,其具有强大的抗炎及免疫抑制作用。目前临床中主要针对重度、囊肿粘连的聚合性痤疮或爆发性痤疮进行短期的激素冲击治疗,长久使用可使痤疮反复发作或爆发,还能发生代谢紊乱、向心性肥胖等副作用。②卵巢源性雄激素抑制剂:雌、孕激素的联合使用,对女性痤疮,尤其是伴月经不调或月经期前加重的痤疮患者有良好效果。雌激素一般选用炔雌醇,如乙炔雌二醇(EE),孕激素可选环丙孕酮(CPA)和屈螺酮,同时EE还可增强CPA的作用[26]。口服雌激素会在短期内造成体内雌激素水平升高,引发恶心、乏力、呕吐等类似早孕的反应。目前一些复合避孕药如达英-35、优思明和优思悦,降低了EE的含量,使不良反应发生率降低。

2.1.2AR阻滞剂 AR阻滞剂在短期内会造成雄激素的代偿性分泌增加,加重痤疮,常用的AR阻滞剂如表1所示。

2.1.35α-还原酶抑制剂 临床常用的5α-还原酶抑制剂非那雄胺能大幅度降低血清T含量,并抑制T向DHT转化,主要用来治疗前列腺增生和雄激素性脱发。而血循环中的活性雄激素,仅极少部分进入皮脂腺发挥作用,且非那雄胺是Ⅱ型5α-还原酶的特异性抑制剂,而Ⅱ型5α-还原酶在皮脂腺内几乎不表达,致使非那雄胺对皮脂腺内T向DHT的转化几乎无抑制作用,对痤疮无显著疗效。

表1 AR阻滞剂类抗雄激素药物

理论上应使用Ⅰ型5α-还原酶抑制剂治疗痤疮,而在体外研究中显示单独使用Ⅰ型5α-还原酶抑制剂并无显著减少皮脂分泌、改善痤疮的效果[30],其原因可能是:①DHT的合成除了Ⅰ型5α-还原酶以外,还包括Ⅲ型5α-还原酶等其他酶的参与;②在DHT受Ⅰ型5α-还原酶抑制剂作用合成受阻时,T可能取代DHT在调节皮脂腺分泌方面发挥巨大作用。

2.2局部用药 皮脂腺合成的雄激素,仅有少量进入血循环中,且系统用药多有不良反应,因此抗雄药物的局部给药,可能是一种新的途径。已有研究显示,螺内酯软膏外用对痤疮有良好效果,能减少系统用药的副作用[31],目前国内外有研究的可局部应用的抗雄药物还有如下几种,具体见表2。

表2 局部外用治疗痤疮的抗雄激素药物

3 总结与展望

雄激素对痤疮的作用,并不完全取决于其水平高低,还依赖于雄激素代谢酶、AR、雌孕激素及相关调节因子的相互作用和共同作用。同时,微生物定植、炎症反应和免疫失常等也常参与其中。总之,痤疮的发病机制十分复杂,雄激素的作用是其中的重要因素之一,深入理解雄激素在痤疮发病机制中的作用和相互作用,将对合理选用或联合应用不同种类的抗雄药物治疗痤疮,提供理论依据;也将为未来更多的以雄激素为靶点的抗痤疮新药研发提供线索。