蔡晓萱,乔建军,方红

关节病型银屑病(psoriatic arthritis, PsA)是一种与银屑病相关的,由遗传及环境共同作用免疫介导的慢性炎症性骨骼肌肉疾病,是银屑病的一种特殊类型[1]。患者除有典型的关节受累,还可出现附着点炎、指/趾炎、银屑病皮损以及指/趾甲病变等症状,且常常伴有炎症性肠病、眼病、心血管疾病、代谢综合征(如肥胖、糖耐量升高及血脂异常)、高尿酸血症、肝病、抑郁以及焦虑症等共病,严重影响了患者的生活质量和身心健康[1]。随着医学研究的进展,全球各个国家和地区发布了多个PsA的治疗建议和诊疗共识并不断进行更新,以指导临床医生规范诊治。

2021年银屑病和PsA研究评价组(Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis, GRAPPA)对2015年版的银屑病型关节病治疗建议进行了更新[2-3],本文对其进行解读,并将其与2015年版《Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 treatment recommendations for psoriatic arthritis》[4]以及我国新发布的《中国关节病型银屑病诊疗共识(2020)》[5]进行比较,以探讨其更新内容以及国内外在PsA药物治疗上的差异,梳理PsA的最新诊疗思路。

1 PsA治疗药物汇总

PsA的治疗包括药物治疗和非药物治疗,根据药物的类别,可以将其归纳为以下几种:症状性治疗药物(symptomatic therapeutic drugs)、传统缓解病情抗风湿药(conventional synthetic DMARDs, csDMARDs)、生物缓解病情抗风湿药(biologic DMARDs, bDMARDs)和其他小分子靶向药(small molecule targeted drugs)等。

1.1症状性治疗药物 此类药物包括非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)和糖皮质激素(glucocorticoids)。

1.2传统缓解病情抗风湿药(csDMARDs) 此类药物包括甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)、来氟米特(leflunomide, LEF)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine, SSZ)和环孢素(cyclosporin, CsA)。

1.3生物缓解病情抗风湿药(bDMARDs) 此类药物包括:①肿瘤坏死因子-α抑制剂(TNF-α inhibitor, TNFi),如依那西普(etanercept)、英夫利西单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol);②白介素-12/23抑制剂(interleukin-12/23 inhibitor, IL-12/23i),如乌司奴单抗(ustekinumab);③白介素-17A抑制剂(interleukin-17A inhibitor, IL-17i),如司库奇尤单抗(secukinumab)、依奇珠单抗(ixekizumab)、布罗达单抗(brodalumab);④白介素-23抑制剂(interleukin-23 inhibitor, IL-23i),如瑞莎珠单抗(risankizumab)、古塞奇尤单抗(guselkumab)、替拉珠单抗(tildrakizumab);⑤白介素-6抑制剂(interleukin-6 inhibitor, IL-6i),如托珠单抗(tocilizumab)、Sarilumab;⑥CD20抑制剂(CD20 inhibitor, CD20i),如利妥昔单抗(rituximab);⑦细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitor, CTLA-4i),如伊匹单抗(ipilimumab)。

1.4小分子靶向药 此类药物包括:①磷酸二酯酶4抑制剂(phosphodiesterase-4 inhibitor, PDE4i),如阿普斯特(apremilast);②JAK抑制剂(JAK inhibitor, JAKi),如托法替布(tofacitinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(barixitinib)。

2 GRAPPA 2021版与2015版的比较

在过去6年中,生物制剂和小分子靶向药逐渐成为活动性PsA患者的一线治疗,其证据级别已从有条件推荐变成强烈推荐。但也发现有些药物的证据级别下降,甚至不再推荐。2015年版指南证据级别分为四种:强烈推荐、有条件推荐、强烈反对、证据不足不推荐。新的指南增加了不推荐级别,用以区分不推荐药物的证据强弱(表1)。

2.1中轴受累 PsA中轴受累对患者的生活质量有显著的影响,表现出更严重的疼痛和更多的关节受累[6]。和旧版相同,NSAIDs是推荐治疗疼痛和僵硬的一线药物,早期治疗建议使用NSAIDs。物理治疗和单一的镇痛药物可以作为初始治疗的一部分;推荐TNF-α抑制剂用于对NSAIDs治疗无反应或不耐受的患者。IL-17A抑制剂和JAK抑制剂的证据级别上升,获得与TNF-α抑制剂同等级的强烈推荐。IL-12/23抑制剂、IL-23抑制剂不再作为条件性推荐用药,因其治疗效果尚存争议。在PSUMMIT1&2试验中,IL-12/23抑制剂乌司奴单抗对未使用TNF-α抑制剂治疗的PsA患者脊柱疼痛的缓解具有临床意义[7],但是在另一项随机对照试验[8]中乌司奴单抗对中轴脊柱关节炎(axSpA)患者无明显疗效,有观点[9]认为该药的治疗作用是一种因全身性疼痛普遍改善而导致的“旁观者效应”,不能证明乌司奴单抗对于脊柱炎症有效。在DISCOVER1&2试验[10-11]中,IL-23p19抑制剂古塞奇尤单抗对未接受生物制剂治疗或曾接受过TNF-α抑制剂治疗的活动型PsA患者有效,药物安全性良好,对银屑病和关节外表现也有较好疗效,证明古塞奇尤单抗是一种新的治疗选择。

表1 GRAPPA推荐的PsA治疗药物在2015版和2021版中的比较

新版强烈反对将csDMARDs和IL-6抑制剂用于治疗中轴受累PsA患者,同时也删除了CD20抑制剂。ALIGN和BUILDER两项随机双盲试验中,Sarilumab和托珠单抗两种IL-6抑制剂均对强直性脊柱炎治疗无效[12-13],但对并发的淀粉样变有明显治疗作用,这些证据值得进一步探索。

2.2外周关节炎 外周关节受累的PsA的治疗分为三种情况:未接受过DMARDs治疗、DMARDs治疗无改善和生物制剂治疗无改善。对于未接受过DMARDs治疗的患者,除了推荐csDMARDs和TNF-α抑制剂外,新增推荐IL-17A抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-23抑制剂、PDE4i和JAK抑制剂等多种生物制剂和小分子靶向药物供医生患者选择,不推荐IL-6抑制剂治疗外周关节炎。对于DMARDs无改善,即疗效不佳或治疗后出现耐受的患者,过去推荐TNF-α抑制剂、IL-12/23抑制剂和PDE-4抑制剂作为一线治疗,有条件的推荐NSAIDs、IL-17A抑制剂、口服激素或关节内注射糖皮质激素。新版将IL-17A抑制剂和IL-23抑制剂的证据级别提高为强烈推荐;PDE-4抑制剂和csDMARDs变为条件性推荐。对于生物制剂和小分子靶向药疗效不佳者,除了可在以上生物制剂和小分子靶向药中选择在同类药物之间或不同种类药物之间进行替换,还可以选择CTLA-4抑制剂作为替换。

2.3附着点炎和指/趾炎 附着点炎和指/趾炎是PsA的标志性临床表现,TNF-α抑制剂是附着点炎和指/趾炎的一线治疗药物,可以改善附着点炎和指/趾炎症状,抑制关节破坏。新版在一线治疗药物中增加了多种生物制剂或小分子靶向药物,包括IL-12/23抑制剂、IL-17A抑制剂、PDE-4抑制剂、IL-23抑制剂、JAK抑制剂等。MTX可以改善PsA的皮损和关节症状,以及附着点炎、指/趾炎等症状[14]。MTX、NSAIDs、局部激素封闭注射和物理治疗(仅附着点炎)可以根据患者需求有条件地选择。除MTX以外的其他csDMARDs则因证据不足不予以推荐。强烈反对IL-6抑制剂用于附着点炎治疗。

2.4斑块型银屑病和甲银屑病 推荐使用TNF-α抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-17抑制剂、IL-23抑制剂、csDMARDs、光疗以及外用药物作为斑块型银屑病和甲银屑病的一线治疗。斑块型银屑病推荐药物新增种类有IL-23抑制剂、JAK抑制剂和阿维A。推荐糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂单用或联合外用治疗甲银屑病。但认为环孢素、他扎罗汀、富马酸、富马酸酯和阿利维A酸等外用药物治疗证据不足。光疗可用于银屑病治疗,脉冲染料激光对于斑块型皮损和部分甲受累有较好的疗效,UVA和UVB由于在甲板中的穿透性特别低,对甲银屑病的治疗效果可能不佳[15]。

新版将PsA相关合并症如炎症性肠病和葡萄膜炎分别单独列出。葡萄膜炎在PsA中的患病率为8%,克罗恩病等炎症性肠病(IBD)在银屑病患者中的患病率也有升高[1]。TNF-α抑制剂(依那西普除外)推荐用于炎症性肠病和葡萄膜炎的治疗;炎症性肠病和PsA共有多个易感致病基因包括IL-23R、IL-12B和TYK2[16],因此推荐IL-12/23抑制剂和JAK抑制剂用于炎症性肠病治疗。强烈反对IL-17抑制剂用于治疗合并炎症性肠病患者,因为IL-23/IL-17轴失调可导致消化道屏障组织炎症,加重炎症性肠病[17]。

3 GRAPPA新版与我国2020版诊疗共识的比较

3.1治疗路径 GRAPPA 2021版按照关节病型银屑病的分类,包括外周关节炎、中轴受累、指/趾炎、附着点炎、皮损、甲损等,推荐了6条治疗路径。我国新版诊疗共识推荐了2条治疗路径,一条适用于外周关节炎和指趾炎,另一条适用中轴受累和附着点炎,对皮损和甲损的治疗没有具体说明,可按照银屑病治疗。见图 1～4。

Treatment pathway of China′s 2020 edition for axial PsA; Treatment pathway of GRAPPA 2021 edition for axial PsA

Treatment pathway of China′s 2020 edition for peripheral arithritis; Treatment pathway of GRAPPA 2021 edition for peripheral arithritis

Treatment pathway of China′s 2020 edition for enthesitis; Treatment pathway of GRAPPA 2021 edition for enthesitis

Treatment pathway of China′s 2020 edition for dactylitis; Treatment pathway of GRAPPA 2021 edition for dactylitis

我国2020年诊疗共识和GRAPPA新版治疗建议推荐的中轴PsA治疗路径基本一致。首选NSAIDs用于缓解疼痛,TNF-α抑制剂、IL-17抑制剂和JAK抑制剂作为一线治疗。目前关于中轴性PsA治疗证据较少,指南中的推荐证据主要根据中轴型脊柱关节炎治疗的相关文献报道。GRAPPA会根据临床情况直接选用生物制剂和小分子靶向药。对于周围性关节炎的治疗,两个指南的不同点主要在于生物制剂及小分子靶向药的选择范围,GRAPPA更新版增加了PDE-4抑制剂、IL-23抑制剂和CTLA-4抑制剂,并允许初始治疗直接选择;PDE-4抑制剂在我国未获批准,因此我国指南未列入PDE-4抑制剂。GRAPPA更新版认为NSAIDs与糖皮质激素可作为症状性治疗,根据关节指征选用;我国指南推荐NSIADs常规与DMARDs联合使用,若遗留1～2个关节肿胀,则考虑局部注射糖皮质激素。

两个新版对PsA治疗建议中关于附着点炎的治疗路径差异在于生物制剂和小分子靶向药的选择。GRAPPA更新版推荐使用IL-23抑制剂、PDE-4抑制剂、IL-12/23抑制剂,生物制剂和小分子靶向药可以跃级使用;我国诊疗共识未作推荐。新增MTX作为条件性推荐药物已在第一部分中加以阐述。关于指/趾炎治疗,两个新版指南均建议除了生物制剂和小分子靶向药选择上有所不同外,对DMARDs的使用也有不同。我国诊疗共识仍将csDMARDs作为首选药物,GRAPPA新版则建议对NSAIDs疗效差的患者选用MTX和生物制剂以及小分子靶向药,不推荐其他csDMARDs药物。

GRAPPA新版对PsA伴银屑病皮损、甲损的治疗较为全面,包括外用药物、光疗、csDMARDs、生物制剂和小分子靶向药。我国指南对于皮损、甲病变为主者建议可给予局部治疗以及MTX、环孢素、生物制剂或小分子靶向药治疗,其中IL-17A抑制剂及IL-12/23抑制剂对PsA皮损的疗效优于TNF-α抑制剂。关于光疗、外用药物的具体用法、选择顺序我国指南未作详细介绍。

对于合并肠病、葡萄膜炎患者,国内外均推荐使用TNF-α抑制剂,区别在于:GRAPPA更新版不推荐使用TNF-α抑制剂类别中的依那西普;TNF-α抑制剂与DMARDs、生物制剂以及小分子靶向药之间的选择上没有优先顺序;我国指南认为针对合并IBD的PsA患者使用单克隆抗体TNF-α抑制剂优于受体融合蛋白类TNF-α抑制剂,因为中等强度证据显示单克隆抗体TNF-α抑制剂对IBD有效,受体融合蛋白类TNF-α抑制剂对IBD无效[18]。

3.2达标治疗 达标治疗(T2T)是关节病型银屑病治疗的基本策略,指每次就诊时客观地进行评价,并调整治疗方案以使患者达到缓解或低疾病活动度状态,从而尽快实现达标和长期维持目标。目前的治疗理念是首选NSAIDs和DMARDs,我国指南引用了2018年美国风湿病学会(ACR)银屑病关节炎治疗指南提出的理念:初始治疗即应该给予强有力的抗炎措施如生物制剂。GRAPPA更新版中也将这一理念列入了循证治疗建议,要求定期重新评估治疗目标,并根据需要修改治疗方案。

3.3关于生物类似药和减停用药 GRAPPA新版也提倡使用生物类似药并使患者逐渐减量/停止治疗的原则。生物类似药的质量、安全性和有效性与原研生物制剂相似,随着原研药专利即将到期,生物仿制药的前景不可忽视。欧盟药品管理局(EMEA)、世界卫生组织(WHO)、美国食品药品监督管理局(FDA)以及我国食品药品监督管理局(CFDA)都出台了生物类似药的指导原则(cite)。另外,近年来新药进展尤其是生物制剂和小分子靶向药的应用广泛,对于达到治疗终点的患者群体,如何逐渐减少直至停用药物已成为重要的医学经济学和社会学问题。这些问题目前还缺乏相关证据研究,也是未来关节病型银屑病治疗研究的热点问题。

4 小结

通过比较GRAPPA新版治疗建议以及我国2020年诊疗共识,以了解近年来PsA治疗的进展以及国内外治疗理念上的差异。GRAPPA新版治疗建议更新了治疗药物的范围,增加了多种生物制剂和小分子靶向药,包括IL-12/23抑制剂、IL-23抑制剂、IL-17抑制剂、PDE-4抑制剂、JAK抑制剂以及CTLA-4抑制剂等,在PsA的治疗中具有更好的治疗效果,已成为一线治疗药物并挑战了传统药物如DMARDs和NSAIDs的地位。我国2020年更新的关节病型银屑病的诊疗共识,总体原则和治疗路径与GRAPPA新版治疗建议基本一致,但生物制剂和小分子靶向药可选择的种类不及后者。

随着免疫学遗传学的进步,人们对PsA研究的不断深入,关节病型银屑病的治疗手段不断更新完善,生物制剂和小分子靶向药的使用大大提升了PsA及其合并症的治疗效果。国际PsA指南均是建立在高质量的循证医学证据的基础上,我国有必要建立数据库,开展多中心的研究获得高质量的循证依据,结合中国国情,从根本上提升指南实用性和时效性。