杨思园,罗明凤

(国药集团贵州血液制品有限公司,贵州 凯里 556011)

1 卫生学角度的消毒剂定义的解读

从卫生管理的角度来看,一般将消毒的定义理解为杀灭或去除体外环境中除细菌芽孢外的病原微生物的过程,使其减少到不至于引起疾病的数量。这是一个定性的描述,倒不是说消毒处理能够有选择性地消除微生物,强调了消毒的两个侧面:(1)消毒的对象是针对环境中的微生物,相应的消毒剂的概念也是针对环境中微生物的控制水平而确定的。至于进入生物体内的微生物,消毒相关的概念至少是需要修正或者说是不适用的。(2)关于消毒的描述是定性的,就是使得微生物的数量下降到不至于引起人或动物的疾病,而不是说能够针对性地消毒那些能够使人生病的微生物种类。消毒的目的是消除和杀灭人体外环境中各种致病微生物、切断流行途径、控制传染病传播、防止人或动物被微生物感染。

不论是以病原菌为传染源的疾病还是以病毒为传染源的疾病,其基本的控制措施都是消毒,消除环境中可能存在的病原体。试想一下,某病原体感染人体后,其结果不外乎:(1)病人将病原菌排出体外而康复,排出体外的病原菌又重新作为环境微生物寻求新的感染对象;(2)病原菌的致病能力弱化,丧失了对病人致病的能力,然后与人体共同存在,也就不再被视为病原菌。所以,控制病原菌的所有措施的落脚点又都回归到环境中微生物的控制与消除。

上述关于消毒剂的定义,是药品生产的特定背景所不能直接沿袭使用的。虽然药品生产过程中的消毒也是针对环境中的微生物,但是其处理的目的不是控制病原菌的传播,而是确保药品生产环境不会造成药品的微生物限度超标,通过控制药品生产环节、生产设备中可能潜藏的微生物负荷来达到减少药品生产过程中微生物对药品造成污染的目的。当然其相应的消毒剂选择、控制指标与消毒的参数控制也有所不同。在药品生产过程中消毒剂的使用,不仅关注其对于微生物的消除能力,也关注使用后消毒剂本身的残留水平。药品生产质量管理规范(2010年修订)为此制定了两条规定,首先是为了避免微生物产生耐受性,生产环境用的消毒剂应定期更换。第二是使用消毒剂后要检测其残留水平,确保不因为消毒剂的使用而给正常的药品生产带来不良影响。与卫生学的环境消毒剂使用的定义有所不同,卫生学的消毒定义在消毒前的微生物数量总体比较大,而在药品生产过程中的消毒剂,因为药品生产环境的持续受控,即便是在使用消毒剂前,环境中的微生物负荷通常需要控制在相当低的水平,确保符合药品生产环境微生物负荷监控的要求,确保在消毒处理相当长时间后,环境中微生物自然增殖后仍然能够满足其不给药品生产带来污染的风险管理要求。在消毒前微生物负荷控制得比较低的这种特定情形下,一般的消毒剂是否能够有效地发挥出其降低微生物负荷的能力水平,这才是药品生产过程中选择消毒剂的基本考虑。

2 消毒剂的选择标准及其毒性

不同于抗生素,消毒剂的主要作用是将病原微生物消灭于人体之外,使得环境中的病原微生物丧失感染生物体的能力或者失去致病能力,切断传染病的传播而达到控制传染病的目的。消毒剂就是用于杀灭传播媒介上病原微生物,使其达到无害化要求的制剂。按照其作用水平,消毒剂可分为灭菌剂、高效消毒剂、中效消毒剂、低效消毒剂。其中高效消毒剂可杀灭一切细菌繁殖体(含分枝杆菌)、病毒、真菌及其孢子,能达到较高水平消毒要求,如臭氧、甲基乙内酰脲类化合物、双链季铵盐。

通常所用的消毒剂,一般都是化学物质类消毒剂。目前国际上公认的理想消毒剂标准的内容包括有[1]:(1)杀菌谱广且作用快速,能够对微生物学命名意义上的多种类型的病原微生物发挥杀灭作用,甚至是同时对细菌和病毒有抑制或杀灭的作用;(2)消毒剂的性能稳定,便于储存和运输。不仅仅是在较高浓度下消毒剂的远距离长时间运输管理,也要求经稀释配制后在较长的时间内能保持稳定,确保能够有效地降低微生物的负荷水平;(3)无毒无味,无刺激,无致畸致癌、致突变作用。由于消毒剂对微生物的特定成分有破坏作用,使用过程中必然会直接或间接地与人体接触,为了减少因为消毒剂使用给人员带来的伤害,理想的消毒剂对人和动物来说,还需要没有刺激性,不存在致畸或致癌的风险;(4)消毒剂易溶于水,不着色,易去除,不污染环境。这一要求也考虑到使用后不会对环境或设备造成清洁方面的困难。一般消毒是清洁的后续操作,如果因为消毒剂的残留而改变设备或环境的状态或带上了特定的颜色,那么必然需要再次清洗,也就失去了消毒的意义;(5)不易燃易爆,使用安全;(6)受有机物、酸碱和环境因素影响小。与性能稳定的要求相对应,消毒性能不容易受环境或者酸碱度的影响,其使用效果更为保障;(7)作用浓度低,使用方便,价格低廉。如果消毒剂使用不当,不仅会造成消毒成本的增加,更严重的是可能导致消毒不彻底、消毒剂中毒、对环境的破坏等不良后果。因此,在使用消毒剂之前,必须对消毒剂有一个正确的认识。

消毒剂因为能够使得微生物的某些成分被破坏而失去了感染能力或致病能力,比如溶氧的消毒剂成分也能对人体的某些成分起破坏的作用。因此,消毒剂本身一般也是有一定毒性的,使用不当会对人和环境造成伤害,这一点尤其要关注。如含氯消毒剂的负面影响至少有:(1)消毒过程中形成的有机氯化物,即使是在低浓度下也会造成健康影响,还可能产生二恶英等有害物质,对环境和生物影响很大;(2)消毒过程中可能在环境中生成有机氯化物而具致癌、致突变等作用;(3)含氯消毒剂对废水或污水的消毒可能会使水体中有机氯含量提高,环境危害较大。因此应尽量避免使用含氯消毒剂,尽量选择环保型的消毒剂如双氧水。

3 消毒剂在药品生产中的应用与管理建议

一般情况下可采用空气流通和勤洗手等方法来阻断病毒及病原菌的传播。作为家庭、一般的生活场景来讲不提倡大量使用消毒剂,在家中出现病人的情况下,才有必要进行空气、衣物、餐具等消毒。药品生产过程强调生产要素管理的持续受控,既然各要素持续受控,也就没有必要过度使用消毒之类的措施来控制微生物,所以药品生产的消毒管理,其实质是强化对环境中微生物负荷的监控,确保其持续受控。从这种意义上看,消毒剂的使用是药品生产中控制微生物负荷的不得已的选择措施,而不是首选措施。关于这个方面的解读,可以从以下3个方面来进行。

(1)药品生产过程要求生产的每个环节每个工序都进行微生物负荷的控制。也就是说,药品生产过程中微生物负荷的控制这一原则性要求,不是某一个工序所特有的要求,更确切地说,不是药品生产企业的特殊要求,在整个药品生命周期中从原辅材料的核准进厂验收到药品生产结束后的产品出厂直到移交到用户手中,都应严格控制可能的微生物污染。在这期间,确保药品是合格未被污染是药品上市许可持有人的义务要求。反过来,可以说,任何一个环节的微生物超标都是对市场上用户的亵渎,是对药品质量严重的不负责任。

要维护药品生产环境,首先是对维持车间洁净度的净化空调系统进行消毒处理,其次是采取各种措施对进入车间的人员、设备等进行消毒或灭菌处理[2]。消毒主要是利用物理或者化学的消毒剂对药品生产空间进行的各种消毒处理,在生产前后对生产设备、清洁用具进行必要的清洁消毒处理。如采用气体过氧化氢对传递窗、隔离器等的消毒处理。

不过药品生产过程中的某些环节,因为药品成分或某些部件处于暴露(或者可能暴露)在环境中的状态。考虑到因为物料暴露而造成的微生物污染的风险更大一些,所以在这些工序中更需要关注其投入药品生产使用之前的环境、设备、工器具的微生物负荷情况,也就是其使用前的消毒处理。极低微生物负荷状态的维持。

(2)药品生产是特殊的产品生产,要求不能随意添加成分的,包括非蓄意的添加成分。原则上要求在药品生产过程(包含消毒之类的辅助过程)中使用的添加成分要能够有效地去除,提供详实的有效去除添加成分的工艺数据。不论是出于什么样的考虑,在生产过程中使用了特殊的成分,也就需要验证其被后续工艺清除的情况。所以消毒剂的使用,不能单纯考虑其降低微生物负荷的能力,还需要考虑产品生产的耐受程度,消毒剂的残留水平的检测与控制能力。再者,消毒剂的消毒清除能力比较有限,所以从易于工艺控制的角度来看,不被药品生产管理所接受。

(3)药品生产过程中的微生物控制主要依赖于微生物负荷的监控,而不是纯粹自然状态下的消毒处理,也不是卫生学角度的对微生物进行消毒处理以使其不再具备感染能力的处理。只要有微生物存活,即便是存活概率再低,也容易滋生耐药菌株。一旦出现耐药菌株,其消毒就会更加地麻烦。因此,GMP规范明确要求使用消毒剂的同时,也要关注耐药菌株的形成情况,避免形成耐药菌株,要求企业能够有效地监测环境微生物并鉴定监测过程中发现的微生物。

在药品生产过程中必须使用消毒剂进行消毒时,还应注意以下几点:

(1)在正常的情况下都应使用稀释后的消毒剂来进行消毒处理。浓度高不一定起作用,有可能反而使杀菌效果下降。比如75%的乙醇是常用的消毒剂,如果使用95%乙醇做消毒剂,其主要功效就不再是消毒了。当然,如果加入95%的乙醇后,其最终的乙醇浓度维持在75%左右,也能很好地维持消毒效果。但毕竟不再是95%乙醇的概念了。

(2)每种消毒剂都有本身的特性,使用时不要和其他产品混用或者同时使用,否则可能会因为产生难以预料的化学反应而对人造成伤害。当然,发生化学反应后,其消毒效果也必然就大打折扣了。

(3)根据待消毒对象及相应的消毒方法来选择合适的消毒剂。用于空气、设备及物体表面、衣物、食品、环境等不同对象,消毒剂的种类也有所不同。当然有的消毒剂适用于多个场景的消毒处理。

(4)不指明可用于食品的消毒剂,不要用于食品消毒。而用于药品中微生物消除的消毒剂与用于生产环境或生产设备消毒的消毒剂也应严格区分。

(5)对于微生物负荷控制严格的区域的消毒剂及消毒用具,都需要经过无菌处理合格后再投入使用。使用过程中应避免消毒剂、消毒用具成为潜在的污染源,并且监测消毒剂的微生物负荷。消毒结束后,需要检测消毒剂的残留,或者有效的消毒剂残留检测方法。在消毒措施可能出现偏差的情况下,开展消毒剂残留水平、消毒效果的重新检测。造成消毒剂染菌的原因主要有:盛装消毒剂的容器反复使用而使用前没有清洁或者清洁不彻底或缺乏定期消毒处理而造成污染,使用后的消毒剂容器未及时加盖使得消毒剂的有效成分挥发又易受到空气污染;因消毒剂中的有机物质或容器的塑料成分作用而变成非活性状态．降低了消毒效力造成细菌得以成活;在反复使用的过程中,消毒剂更换不及时．用剩的消毒剂未倒出而反复添加;未用无菌水配制消毒剂或者配制操作不准确。

在具体的消毒剂在药品生产的应用中,《上海市无菌药品生产企业消毒现状与风险分析》[3]一文给出了如下的消毒剂使用的缺陷:部分无菌药品生产企业存在消毒剂产品种类选择不全面的问题,无法覆盖可能出现的微生物污染风险;消毒剂轮换措施不合理,未结合标准规范要求和实际操作定制科学方案;消毒剂验证方案无法充分体现消毒剂的有效性和适用性。

消毒属于卫生学的概念,通常我们将消毒看作是这样一个过程:去除体外环境中除细菌芽孢外的病原微生物的数量使其减少到不至于引起疾病的过程。这个概念不能直接套用在药品生产过程中的消毒管理。因为药品生产中的消毒管理是作为一个辅助措施,并且因为药品生产环境的持续受控,其微生物负荷不可能飙升到相当高的数值。将使用消毒剂看作控制环境微生物负荷的辅助措施,在产品生产过程中,不能奢求其能有过高的微生物控制效果,在确保生产环境的微生物负荷持续受控的前提下,寻求更有效地控制微生物负荷的工艺措施或工程技术,是实现生命周期全过程控制微生物污染的根本办法。