梁 波，江其龙，杨晓军，刘小斌*

（1. 广州中医药大学，广州 510405；2. 广州中医药大学第一附属医院，广州 510405）

Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）是一种十分罕见的自身免疫性疾病，其神经-肌肉接头处的突触前膜受自身免疫性抗体攻击，使得突触前膜释放乙酰胆碱功能受限，LEMS由Eaton和Lambert在1956年首次报道，LEMS常需要和其他肌无力症状的疾病相鉴别，如重症肌无力、多发性硬化等。LEMS患病率为0.84/百万，临床漏诊率及误诊率较高，救治率较低[1]，经过60余年的研究，现代医学对其发病机理有了较为清晰的认识，从临床、电生理特征、血清抗体学将该病与重症肌无力等其他肌无力综合征相鉴别。目前医院疾病编码为“副肿瘤综合征，相关性肌无力综合征”。

刘小斌教授为广州中医药大学邓铁涛研究所副所长，博士研究生导师，师从国医大师邓铁涛教授，深得师意，临床上擅长诊治重症肌无力、脊髓性延髓性肌萎缩、肌萎缩侧索硬化、假肥大型营养不良、肌无力综合征等神经肌肉系统疾病。笔者整理刘小斌辨治LEMS思路，并记录其中1例使用间断沙丁胺醇片调节免疫力，中医药予补中益气汤、麻黄附子细辛汤加减交替服用补益脾肾，治疗肿瘤相关性LEMS的诊治经验。

1 西医发病机制

LEMS的临床三联征为肌肉疲劳，腱反射减弱以及胆碱能自主神经系统过度活跃[2]。LEMS血清中存在特异性电压门控式的钙离子通道（VGCC）抗体，不同于重症肌无力突触后膜的作用靶位，自身免疫性VGCC抗体作用于突触前膜，使突触前膜释放乙酰胆碱的功能受到限制，导致肌肉收缩无力。临床上，LEMS常伴有神经系统副肿瘤综合征，常把LEMS分为肿瘤性LEMS（T-LEMS）和非肿瘤性LEMS（NT-LEMS），约有63%的LEMS患者被诊断为副肿瘤综合征，且与小细胞肺癌联系尤其密切。VGCC抗体对于LEMS诊断具有较高的敏感性（85%～95%）及特异性（98% ～100%），其中P/Q亚型的VGCC抗体在LEMS疾病中尤其具有特异性[2]。但仍有10%的LEMS（NT-LEMS为多）的VGCC抗体阴性[3]，容易发生误诊及漏诊。

LEMS患者常表现为副肿瘤神经综合征，较常见的是合并小细胞性肺癌，65%的T-LEM患者是男性，平均发病年龄为60岁[4]。NT-LEMS占13%～50%，男女发病率无差异，常与自身免疫功能障碍有关，合并自身免疫疾病，如重症肌无力、桥本氏甲状腺炎等[5]。73%的小细胞性肺癌患者被证实患LEMS[6]。

T-LEMS主要临床症状常为近端肌无力，查体可见深反射减弱或消失、肌肉萎缩[7]，近端肌力、腱反射减弱，胆碱能自主神经系统功能减退是LEMS的表现三联征，肌无力临床表现三联征、重复肌肉神经电刺激图和肌无力相关抗体检测是确诊LEMS疾病的重要线索，而高特异性的P/Q型VGCC血清抗体阳性是确诊的主要证据。LEMS为肿瘤或潜在肿瘤疾病，LEMS与恶性肿瘤有很强的关联性，因此怀疑疾病是LEMS，应积极完善肿瘤血清学检测和针对性影像学检查[8]。但LEMS综合征合并潜在肿瘤患者，单靠症状等进行临床确诊容易误诊、漏诊，因为肌无力症状不具有诊断特异性，诸如重症肌无力、免疫治疗与化疗的毒副反应、肉毒杆菌中毒亦可产生肌无力症状[9]。

T-LEMS患者结合自身肿瘤分期的手术、放化疗、中医药、姑息疗法等抗肿瘤治疗以改善患者不适，提高生存质量[10]。目前，顺铂和依托泊苷联合静滴化疗配合放疗的治疗方案，已逐渐成为小细胞性肺癌肌无力综合征（SCLC-LEMS）治疗的标准方案[11]。目前对症治疗口服药物主要有钾离子通道阻断剂、胆碱酯酶抑制剂、钙离子通道激动剂及免疫抑制疗法及抗肿瘤疗法，对于难治性LEMS，球蛋白、泼尼松或其他免疫抑制剂也可使患者受益。在某些难治性病例中，利妥昔单抗和血浆置换也被证明是有益的[12]。

近年来，β2肾上腺素受体（β2-AR）激动剂的疗效再次受到关注。内源性儿茶酚胺或外源性β2-AR 激动剂主要通过刺激淋巴细胞上的β2-AR 发挥免疫调节作用。去甲肾上腺素是交感性神经递质，主要通过与免疫细胞上的β2-AR 结合调节T、B淋巴细胞的功能，实现对免疫系统的调节。沙丁胺醇是一种选择性β2-AR 激动剂，通过与单核巨噬细胞和T细胞结合，协调 Th1/Th2细胞因子平衡并可抑制T细胞依赖性B细胞的活化，降低乙酰胆碱受体抗体，产生发挥免疫抑制作用[13]。国内外大量研究证明，沙丁胺醇作为免疫调节剂是一些自身免疫性疾病的潜在治疗药物[14]。短期应用沙丁胺醇可以改善呼吸功能，对呼吸肌、咬肌、咽喉肌及四肢肌肉作用较好，但对眼外肌作用较弱[15-17]。研究表明，β2-AR激动剂还可促进骨骼肌肌浆网内钙离子释放增强骨骼肌收缩力量，并可稳定神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体，有利于神经肌肉传导[18]。虽然其不能替代抗胆碱酯酶药和激素，但作为LEMS的辅助治疗往往使患者获益。

2 中医病因病机分析

2.1 虚则为痿

刘小斌认为，本病依靠基因抗体检测诊断，抗电压门控钙通道抗体（VGCC）阳性，结合临床慢性肌无力及相关综合证候得出，应属“痿病”本虚标实之证。肿瘤相关性LEMS症状若以四肢近端肌力减退、肌肉萎缩、深反射减弱等为主，四肢萎弱不用，中医辨病“痿病”范畴，本虚为脾肾虚。治病必求其本，肾为先天之本，脾为后天之本，肿瘤后期应抓住脾肾虚损本质。《黄帝内经》认为，气机升降的枢纽属中焦脾胃之运化功能的体现，脾胃受纳水谷、运化精微物质，完成对饮食水谷的消化和吸收，是水谷精微的生化之源、气血之母，四肢肌肉、五脏六腑因其而受濡养；《素问·痿论》中强调“五脏因肺热叶焦发为痿”[19]，肿瘤相关性LEMS疾病后期，正气不足、津亏劳热，肺脏不能生化津液，通调水道，顺气灌溉。如《黄帝内经》“治痿独取阳明”，阳明胃经为合，合折则气无所止息，认为痿病的发生与阳明胃经、中焦脾胃密切相关，治痿独取阳明亦在强调中焦脾胃对四肢肌肉的影响。

2.2 实则为积

肿瘤相关性LEMS，久病损伤正气，若症状为乏力消瘦等，则辨属“虚劳病”范畴，因先天禀赋不足，后天失养，久病体虚，邪毒入侵，瘀而化积。如《金匮要略·血痹·虚劳病脉证并治》“五劳所伤，久视伤血，久卧伤气，久坐伤肉，久立伤骨，久行伤筋”[20]，筋骨肌肉虚劳，强弩而失用，后天失养虚劳疾病对四肢肌肉运动的影响。

实则为积，以肺癌相关性肌无力综合征为例，肺癌相关性T-LEMS，属于积聚疾病，故亦可辨为“肺积”。“肺积”为古代五积（肝积、心积、脾积、肺积、肾积）之一，预后较差，病情绵延漫长，生存质量差。如《难经·五十六难》曰：“肺之积，名曰息贲”，常位于右胁下，肿块状如“复杯”，经久不愈致肺气壅塞，息贲上气，肺积的形成和发展，与正气虚衰、阴阳失调和邪毒入侵有密切关系。肺癌相关性LEMS除了肌肉萎缩无力外，患者往往咳嗽脓血，如《圣济总录》载：“肺积息贲，气胀满咳嗽，涕唾脓血”，后天失养，邪毒入侵。肺积是阴阳失衡的最终结果，特别是针对SCLC-LEMS疾病后期患者气血阴阳俱衰的证候，又如《素问·阴阳应象大论篇》云：“阳化气，阴成形”，正邪交争，必导致阴阳失衡，肺气衰竭瘀毒内生形成肺积[21]。

3 辨治思路及用药

3.1 独取阳明，峻补脾肾

对于肿瘤相关性的LEMS，应以独取阳明为大法,应抓住肿瘤后期，正邪交争后中气不足而邪毒内盛的病机，缓缓求之。《黄帝内经》提出“治痿独取阳明”的大法，治疗应“去菀陈莝”，祛邪生新[22]，“微动四极”重振脾肾之阳气，使阳气灌养全，“开鬼门、洁净府”，使三焦水道通利，外邪有所出路。LEMS患者往往或因先天禀赋不足，加上后天饮食不节，房劳失度，后天失养，或情志失司，或外邪所伤，诸多病因致脾胃升降运化功能失调，累及肾阳亏虚，对于以肢体乏力萎缩等为主症的LRMS患者，治疗上当尽快设法恢复脾肾正常功能，温补脾肾。重振脾肾阳气，水谷精微得以温化，肾精充盈，四肢肌肉充实。运用补中益气汤峻补脾肾，善用黄芪、党参、千斤拔、牛大力等峻补脾胃，淫羊藿、盐杜仲、巴戟天补益肾气。

3.2 五脏相关，兼顾整体

刘小斌在长期临证实践基础上，师承邓铁涛的“脾胃虚损，五脏相关”的中医理论[23]，并继承了邓铁涛脾胃论思想。中医五脏相关理论是五行学说、八纲辨证、五行学的统一及发展，丰富了中医辨证理论体系，系统阐述了五脏之间生理及病理的互相影响及转化。《素问·痿论》曰：“五脏使人痿”[24-25]，与邓铁涛五脏相关理论是切合的，五脏气虚皆可导致痿病。注意兼顾整体，调整气机，使气机调畅，升降得度，抓住脾胃这个轴心，同时温补肾阳，兼治五脏，缓缓求之。临证时注意调和五脏，兼顾整体，常选用黄芪、五爪龙、党参、茯苓、麸炒白术等以益气健脾益胃，选用熟地黄、制何首乌、肉苁蓉、酒山萸肉、川牛膝等以培补肝肾，益精填髓，各施其用。

3.3 调整阴阳，补养气血

考虑肿瘤相关性肌无力患者气血阴阳俱虚，应加入血肉有情之品调整气血阴阳，如明代王肯堂：“阳明虚，于五脏无所禀，则不能行血气，营阴阳，濡筋骨，利关节”，肿瘤相关性LEMS，后期气血阴阳俱虚，五脏失养，气血阴阳交合不畅，筋骨、关节、肌肉后天失养，痿证起矣。“气海无所受，则卫气不能温分肉，充皮肤，肥腠理，司开阖”，脾肾气衰，卫气不能温煦肌肉腠理，乘虚而入。“血海无所受，则上下内外之络脉空虚”，血脉亏虚，脉管经络不能受荣，髓海不充，形体萎弱不用[26]。阳气循六经，推动气血流通，是外邪痰饮瘀血消退，配合活血化瘀，利水渗湿之药可使三焦水道通利，四肢阳气通畅，四肢肌肉温煦得用。临床用麻黄、附子温通阳经，紫河车补肾益精、益气养血，鹿角霜壮元阳。

4 病案举例

患者，男，54岁，2022年2月因四肢乏力半年余首诊，患者2021年6月在中山大学附属肿瘤医院纤维支气管镜支镜活检示：小细胞肺癌（上肺），后行“卡铂560 mg+泰圣奇1 200 mg+依托泊苷130 mg”化疗3个疗程。2021年8月至2021年11月先后行阿替利珠单抗1 200 mgd1+洛铂48 mg d2+依托泊苷0.1g d3-d5治疗，2021年12月至2022年2月改阿替利珠单抗免疫治疗3个疗程，后复查胸部CT未见肿瘤复发，2022年2月于广州医科大学第七附属医院查VGCC抗体阳性，诊断为：1）左肺小细胞肺癌；2）SCLC-LEMS；3）神经系统副肿瘤综合征。症见：四肢乏力，不能行走，轮椅辅助，吞咽困难，视物模糊，无呼吸困难，查体见双侧膝反射减弱，舌红，苔白厚，脉沉细。中医诊断：痿病（脾虚气证）。西医诊断：SCLC-LEMS。刘小斌认为，SCLC-LEMS以肌肉乏力为主，中医辨证为“痿病”，主张应抓住先天禀赋不足，后天失养为主要病因，脾虚气陷夹肝肾不足这一关键病机，治法以健脾益气为治疗大法，辅以补益肝肾。处方：黄芪45 g，五爪龙45 g，党参30 g，麸炒白术15 g，当归尾10 g，升麻10 g，北柴胡10 g，甘草5 g，陈皮5 g，盐杜仲15 g，肉苁蓉15 g，石斛15 g，浙贝母10 g，浮石15 g，共7剂，水煎服，日1剂，另起方加紫河车、酒山萸肉各10 g，二方交替服用。嘱：西医内服可考泼尼松的松（10 mg qd）+沙丁胺醇片（4 mg qd）调节免疫，头孢类药物积极控制肺部感染。刘小斌运用补中益气汤为基础方加减治疗肺癌相关性LEMS，并善用黄芪、党参、千斤拔、牛大力等峻补脾胃。

2022年3月29日2诊，见四肢乏力，行走较前好转，时有吞咽困难，视物模糊，痰多，无呼吸困难，刻下服用泼尼松（10 mg qd）、沙丁胺醇（4 mg qd）及中药后病情好转。二诊守上方，酌情加紫河车15 g，桑螵蛸15 g等调整气血阴阳，使气机调畅，升降有度。

2022年7月19日3诊，见步行就诊，步态稍不稳，四肢乏力，行走较前好转，时有吞咽困难，视物模糊，痰多，无呼吸困难，纳可，刻下服用泼尼松（10 mg qd）、沙丁胺醇（4 mg qd）调节免疫功能，服用中药后，肌力较前好转，可以脱离轮椅，缓慢步行。三诊处方守上方加预知子15 g，盐杜仲15 g，淫羊藿15 g，麻黄5 g，淡附片5 g，细辛3 g，干姜10 g，山药30 g，甘草6 g，百合30 g，茯苓15 g，桑螵蛸10 g，稻芽30 g。交叉服用：温补肾阳，兼治五脏。中药处方予补中益气汤加减、麻黄附子细辛汤交替使用，西药予泼尼松及短期沙丁胺醇片调节自身免疫，患者肌无力症状得以改善，逐渐摆脱轮椅。

按语：本病例患者纤维支气管镜支镜活检示：小细胞肺癌（上肺），肿瘤相关的肌无力症状警惕Lambert-Eaton肌无力综合征可能，后经肌无力抗体检测七项VGCC抗体阳性，肌电图等确诊为：1）左肺小细胞肺癌；2）SCLC-LEMS；3）神经系统副肿瘤综合征。中医诊断：痿病（脾虚气证）。刘小斌认为，治疗上，温补脾肾，加上血肉有情之品调整阴阳，中药处方予补中益气汤加减、麻黄附子细辛汤交替使用，西医予泼尼松及短期沙丁胺醇片调节自身免疫。

5 结语

肿瘤相关性LEMS若以其四肢近端肌力减退、肌肉萎缩、深反射减弱等为主要症状，四肢萎弱不用，中医辨病属“痿病”范畴，久病损伤正气，应抓住“脾胃虚损，五脏相关”的病机理论，以指导临床用药。治疗上，当尽快设法恢复脾肾正常功能，温补脾肾，加上血肉有情之品调整阴阳，使气机调畅，升降得度，同时温补肾阳，兼治五脏，缓缓求之。对于难治性LEMS，钾离子通道阻断剂、胆碱酯酶抑制剂、钙离子通道激动剂无效者，患者可以使用球蛋白冲击，泼尼松或口服沙丁胺醇调节免疫。