王晓珺，李艳红，邱红，李莉，杨海银

微小脲原体是定植于女性生殖道的一种常见的条件致病菌，与绒毛膜羊膜炎、早产、反复流产等不良妊娠等事件的发生密切相关[1-2]。本文报告1例由微小脲原体导致的新生儿颅内感染病例，该患儿主要表现为发热、惊厥合并硬膜下血肿，脑脊液检查示细胞数、蛋白明显升高，葡萄糖降低，通过常规的血清学及脑脊液病原微生物培养均未检测到相关病原菌，予经验性抗感染治疗效果不佳，最终通过宏基因组二代测序（mNGS），并通过PCR技术确认为微小脲原体感染，经大环内酯类药物治疗5周出院，随访至13月龄，评估运动语言发育较正常同龄儿落后约2月龄，余生长发育均正常。本文通过回顾总结本例资料，并进行相关文献复习，旨在提高临床医生对该病的认识。

1 病例

患儿，男，G3P1，胎龄39+6周。于当地医院自然分娩，出生体质量3 250 g。因母亲合并“妊娠期糖尿病”，生后常规监测“发现血糖偏高”收入当地医院新生儿科。诊断：（1）新生儿脓毒症；（2）新生儿高血糖；（3）新生儿肺炎；（4）新生儿高胆红素血症。予“头孢他啶联合青霉素”静脉滴注抗感染，吸氧、改善循环、静脉营养及光疗等治疗。患儿于住院第9天出现发热，热峰38.3℃（耳温），无呕吐、抽搐、呼吸暂停等。当地医院脑脊液检查：白细胞（WBC）1 000个/l，红细胞（RBC）6 000个/l，葡萄糖（Glu）2.08 mmol/L，考虑“新生儿化脓性脑膜炎”转本院治疗。入院时经验性予“美罗培南联合万古霉素”静脉滴注抗感染，次日患儿出现激惹、惊厥等症状，复查C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）明显升高，头颅CT示左侧顶枕颞叶大面积脑出血可能，伴脑疝形成，左侧额顶部硬膜下积液，少量蛛网膜下腔出血。在抗感染同时给予人免疫球蛋白针、限液利尿、止血及镇静止惊等对症支持治疗。4 d后复查脑脊液无好转，次日脑脊液mNGS示微小脲原体，并通过PCR技术确认为微小脲原体。停用万古霉素、美罗培南，改阿奇霉素针10 mg·kg-1·d-1治疗7 d后，行左颞开颅血肿清除术，术中对血肿表面脓液送检mNGS为微小脲原体，综合相关报道[3-8]的治疗方案后调整为红霉素针30 mg·kg-1·d-1治疗1周，复查脑脊液细胞数升高，Glu降低，考虑可能对红霉素耐药，故继续调整为阿奇霉素针10 mg·kg-1·d-1治疗3周后停药。后2次复查脑脊液均在正常范围内，于生后60 d时出院。随访至13月龄，评估运动语言发育较正常同龄儿落后约2个月，其余生长发育均正常，入院后用药经过及脑脊液细胞数变化，见表1，住院期间头颅MRI及13月龄复查头颅MRI，见图1。

表1 入院后脑脊液白细胞数变化 个/l

图1 头颅MRI

2 讨论

微小脲原体属于脲原体属，是一种能够进行自我复制的最小原核细胞型微生物，常作为一种条件致病菌寄居于人体的泌尿生殖道中[1]。微小脲原体感染与不孕不育、流产、早产等不良妊娠结局及新生儿支气管肺发育不良（BPD）等都有密切的相关性[1-2]，但对于微小脲原体感染导致新生儿中枢神经系统感染既往却鲜有报道，可能是传统的脑脊液检查和培养都很难对其进行诊断。近年来，随着病原学检测技术的推进，多项研究表明微小脲原体可能也是一种侵袭性病原体，可能导致肺炎、败血症、中枢神经系统感染等[2,9-10]。目前报道的7例新生儿微小脲原体感染所致的颅内感染，临床表现主要有发热、激惹、惊厥、呼吸暂停、脑室内出血、脑室扩张及硬膜下出血，甚至脑梗塞等，其脑脊液常规检测均呈细菌性脑膜炎改变，但予常规抗生素抗感染效果不佳，通过mNGS有效帮助识别非典型病原菌及罕见或新型病原学，特别在中枢神经系统感染的病原学诊断方面提供良好的依据[3-9]。

在治疗方面，微小脲原体属于原核生物类，没有细胞壁，因此对于作用机制为抑制细胞壁合成的抗生素类不敏感[11]。目前国内外的文献报道[3-9]，对于微小脲原体感染所致的中枢神经系统感染常用的药物包括大环内酯类、四环素类、氯霉素和氟喹诺酮类等，疗程为3～7周不等。这些药物中，在体外环境中四环素类效果最好，因其能更好的透过血脑屏障，但其对骨骼和牙釉质发育存在不良影响，因此对于新生儿的治疗中还是应尽量谨慎地使用[12]。鉴于此，目前国内的2例病例报道中，治疗首选为大环内酯类的红霉素（剂量为30～40 mg·kg-1·d-1），疗程4～5周[9-10]。对于大环内酯类抗生素，Pitsouni等[13]指出单独使用红霉素不能完全根除脲原体，需要联合使用两种抗生素，奇霉素与红霉素具有相同的治疗效果，同时副作用更少，因此本例患者在治疗的起始阶段选择使用阿奇霉素，在治疗1周后复查脑脊液中的细胞数显著下降，但此前均未有单独使用阿奇霉素治疗微小脲原体所致的颅内感染的报道，结合文献报道的成功经验[7-8]，后续调整为红霉素30 mg·kg-1·d-1静脉给药，但治疗1周后复查脑脊液提示细胞数有一个明显的反弹，Glu明显降低。因此再次将治疗方案调整为阿奇霉素10 mg·kg-1·d-1抗感染3周，在停药后第2、10 d复查脑脊液均正常。

本病例先后使用了阿奇霉素和红霉素两种大环内酯类药物，但笔者发现在更换使用红霉素抗感染治疗后，患儿的外周血等非特异性感染指标及脑脊液细胞数都出现了一个明显的反弹，分析原因可能：（1）此阶段患儿正经历过颅内血肿清除术，不排除术后应激所致；（2）红霉素的脑脊液通透性差；（3）此感染菌株系红霉素耐药菌株。很遗憾此次未能完成体外药敏实验的论证。

综上所述，由微小脲原体感染所致的中枢神经系统感染与细菌性脑膜炎的脑脊液改变相似，在常规抗感染治疗效果不佳时，可以考虑通过mNGS技术帮助进一步辨别病原菌。微小脲原体感染所致的中枢神经系统感染虽然罕见，但近年来随着病原学检测技术的不断进步，其发生率可能远远超乎了想象，对于其治疗，首选大环内酯类抗生素，但其药物的选择、剂量和疗程仍需更多的研究和探索，希望通过本病例的回顾总结及相关文献的复习，希望能有效提高临床医生对本病的认识，争取使患儿在早期得到有效的治疗，充分提高其远期的预后。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突