朱燃培，张亚玲，魏丹丹，郑玉玲

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

胰腺癌是指胰外分泌腺的恶性肿瘤，主要表现为剧烈腹痛、食欲不振、黄疸、进行性消瘦等[1]，是临床常见的消化道恶性肿瘤，发病率逐年升高，早期诊断困难，早诊率仅为5%，临床治疗棘手，5年生存率不足10%，预后极差[2-3]。2020年世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布《2020全球癌症报告》，我国胰腺癌新发病例12万例，位列我国恶性肿瘤发病率的第8位；胰腺癌死亡病例约12万例，分别居于男性和女性肿瘤相关死因的第6位和第8位[4]。目前对于恶性肿瘤的非手术疗法，如放疗、化疗、介入、靶向、免疫等，对于胰腺癌的疗效显然不如其他癌种[5-6]。中医药作为一种综合治疗方法，在胰腺癌的治疗方面有独到的优势。

郑玉玲教授，医学博士，博士研究生导师，全国首届岐黄学者，全国第六批老中医药专家经验继承指导老师。郑教授长期从事中医药防治恶性肿瘤疾病的理论和临床研究，对多种恶性肿瘤的治疗经验丰富，疗效显著。本文以数据分析为载体，收集郑玉玲教授临床治疗胰腺癌的37例医案，通过文献研究、数据挖掘的方法对高频中药、方剂及其药物规律进行频数分析、聚类分析和关联规则分析[7-8]，系统总结了郑玉玲教授诊疗胰腺癌的辨治思路及用药经验，以期为中医药治疗胰腺癌提供更多临床思路与方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用回顾性研究，收集2018年1月至2021年1月郑玉玲教授于河南中医药大学第一附属医院国医堂、河南中医药大学第三附属医院国医堂门诊病例，入选患者37例，累计就诊次数87次；入选42首处方，累计频次110次；入选中药149味，累及频次1 448次；依据纳入标准与排除标准选择病例。

1.2 诊断标准参照2018年国家卫生健康委员会颁布的《胰腺癌诊疗规范》[9]。

1.3 病例纳入标准①经影像学检查、组织穿刺、病理学诊断等，确诊为胰腺癌者；②年龄、性别不限；③病历基本信息完善，如姓名、性别、年龄等。

1.4 病例排除标准①转移至胰腺的恶性肿瘤；②就诊信息不完善，缺少中药处方等信息者。

1.5 病例剔除标准不符合纳入标准而被误录的病例。

1.6 中药名称规范和录入规范依据《中药学》[10]对中药名称、性味、归经、功效分类进行统一规范；同一药物有别名的，统一药名，如“蒟蒻”统一为“蛇六谷”，“山萸肉、酒萸肉”统一为“山茱萸”；以药材产地命名的，均采用学名，如“怀山药”为“山药”，“广木香”为“木香”；多种药物同用简写的，均独立拆分，如焦三仙为“炒山楂、炒神曲、炒麦芽”，“煅龙牡”为“煅龙骨、煅牡蛎”；如以一味中药出现一次为计数来统计该中药应用次数，若一味中药入多经，则分别进行计数。同理，进行药物的性味和功效统计[11]。

1.7 方剂名称规范和录入规范部分相同方剂而命名不一的，统一规范名称：如失笑丸、枳实消痞汤与枳实消痞丸，实为同一方剂，统一录入为枳实消痞汤；一次就诊两方或多方合用或同时两个处方以上的，分别录入。

1.8 术语规范化根据就诊信息将患者临床症状按照《中华中医药学会标准肿瘤中医诊疗指南》《中药新药临床研究指导原则》标准规范化。如“无力、体力差、身体虚弱”统一规范为“乏力”；“饮食减少、食少”统一为“纳差”；“不想吃饭、不欲进食、厌食”统一为“食欲不佳”；“腰痛、背痛”统一为“腰背痛”；“大便干、便干”统一为“大便干结”；“便溏、大便稀”统一为“大便溏薄”；“大便不规律、大便时干时稀”统一为“大便不调”。

1.9 统计学方法将符合条件的病历信息录入Excel表格中，建立数据库，运用IBM SPSS Statistics 25.0进行频数、聚类分析、因子分析，运用SPSS Modeler18.0进行关联规则分析，运用Gephi 0.9.2进行复杂网络分析。

2 结果

2.1 一般资料分析入选37例患者，就诊年龄 35～86(65.16±2.04)岁。男21例，占比56.8%；女16例，占比43.2%。

2.2 常用方剂频数分析经整理后，选用42首处方，使用频率最高的为枳实消痞汤和大柴胡汤，出现频率为16.364%，出现频率最高的前3位处方排序如下，枳实消痞汤18次(16.364%)、大柴胡汤18次(16.364%)、人参健脾丸6次(5.455%)。方剂分布见表1。

表1 使用频率最高前10位方剂频数分布 (次)

2.3 高频方剂主症标准化分析数据分析显示高频方剂为枳实消痞汤和大柴胡汤，均为18次，根据检索数据，筛选应用两方所有患者，根据提取的主要症状，分别建立枳实消痞汤、大柴胡汤症状分布表。见表2、表3。

表2 枳实消痞汤症状分布表

表3 大柴胡汤症状分布表

2.4 中药功效分析纳入42首处方中的149味中药，主要来自19个功效分类，其中补虚药应用频次及中药种类最多，分别为294次、25味，应用相对较多的前10位见表4。

表4 高频中药功效分布表

2.5 中药应用情况分析纳入的110首处方共选取中药149味，总频次为1 448次。排名前8位的中药排序如下：炒神曲58次(70.732%)、延胡索57次(69.512%)、炒麦芽56次(68.293%)、柴胡48次(58.537%)、炙甘草47次(57.371%)、麸炒白术45次(54.878%)、麸炒枳实42次(51.220%)、厚朴42次(51.220%)，出现频率均>50%，排名前30位的中药(频数≥17)分布见表5。

表5 常用中药排名前30位分布情况

2.6 常用单味药统计分析参照《中药学》[10]《中华人民共和国药典》(2020版)，对高频中药(频数≥17次)进行单味药性味归经统计，结果如表6。

表6 高频中药性味、归经统计

2.7 高频中药四气、五味、归经的统计分析对高频中药的四气、五味、归经进行统计分析发现，高频中药以温性最多，440次，其次为寒性269次、平性212次，见图1；药味以辛味最多，出现525次，其次为苦味460次、甘味408次，见图2；高频中药主要归脾经(819次)、胃经(567次)较多，其次为肺经(471次)、肝经(313次)，见图3。

图1 高频中药四气分布雷达图

图2 高频中药五味分布雷达图

图3 高频中药归经分布雷达图

2.8 高频中药聚类分析采用系统聚类法对高频中药(频数≥17次)进行聚类分析，并绘制树状图，详见图4。根据图4所示，对标度20～25次的高频中药进行聚类分析，得出以下4个聚类方：第1类：柴胡、黄芩、天花粉、白芍、大黄、姜半夏；第2类：广木香、砂仁、陈皮、生姜；第3类：干姜、郁金、桂枝、鸡内金、莪术、藤梨根、延胡索、蛇六谷；第4类：炒神曲、炒麦芽、炒山楂、厚朴、当归、麸炒枳实、清半夏、茯苓、黄连、麸炒白术、党参、炙甘草。在最小的分类中得到1组对药，炒神曲+炒麦芽。

图4 聚类分析树状图(频数≥17)

2.9 高频中药因子分析对高频中药(频数≥17次)采用IBM SPSS Statistics 25.0软件进行因子分析。经KMO和Bartlett的球形度检验，KMO值为0.562，球形检验Approx.Chi-Square=1497.104，自由度=435，显著性=0.000(<0.01)，适合因子分析。采用主成分抽取因子、最大方差法旋转，载荷系数>0.3为有意义，最终提取出10个特征值>1的公因子，累积方差贡献率75.873%。成分转化矩阵见图5，具体统计结果见表7。

图5 旋转空间中的成分图(频数≥17)

表7 旋转后的成分矩阵

2.10 高频中药关联规则分析使用SPSS Modeler18.0软件对高频药物(使用频数≥17次)进行关联规则分析，建立“数据源→类型→网络”关联规则数据流，设置最小规则支持度59，置信度92，最大前项数为3，提升度≥1等条件挖掘常用方剂中的潜在药物组合，得到核心药物组合7个(表8)。高频药物关联规则分析后其关联网络展示见图6。

表8 核心药物关联规则

图6 高频药物之间的关联规则网络展示

2.11 高频中药核心药对分析使用SPSS Modeler18.0软件对高频药物(使用频数≥17次)进行关联规则分析，建立“数据源→类型→网络”关联规则数据流，设置最大连接数80，强链接下限30等条件挖掘中医常用药对组合，得到核心药物组合15个(表9)。

表9 常用中药药对组合

2.12 高频中药复杂网络分析使用Gephi0.9.2软件对高频中药组合进行复杂网络分析，导入数据，在概览中运行“统计-模块化”，选择布局“Fruchterman Reingold”，设置重力值为1；在数据资料中筛选边权重≥20；预览选择：显示边，重新调整权重，Min.rescaled weight为5.0，Max.rescaled weight为60.0，勾选“弯曲”，得到高频药物组合复杂网络图，如图7。

图7 高频药物组合复杂网络图

3 讨论

中医药对胰腺的认识最早可见于《难经》，如《难经·四十二难》云：“脾重二斤三两，扁广三寸，长五寸，有散膏半斤[12]。”明清时期王清任《医林改错》云：“脾之长短与胃相等……脾中有一管，体象玲珑，易于出水，故名珑管[13]。”近现代医家张锡纯《医学衷中参西录》言：“脾有散膏半斤，即西人所谓甜肉汁，原系胰子团结而成，方书谓系脾之副脏[14]。”纵观历代文献，胰腺与脾脏虽然不能完全等同，但联系紧密，亦可归属于中医学中“脾”的范畴[15-18]。古代医学典籍中并无胰腺癌的病名，根据其症状、体征、临床表现，可将其归于“积聚”“伏梁”“癥瘕”“黄疸”等疾病范畴[19]。郑玉玲教授治疗胰腺癌经验丰富，现将思路总结如下。

3.1 郑教授对胰腺癌病因病机的认识郑玉玲教授认为胰腺隶属于中医学中“脾”的范畴，是消化系统的重要组成部分。《临证指南医案》曰：“纳食主胃，运化主脾；脾宜升则健，胃宜降则和。”脾胃同居中焦，主管气机升降条达，或伏邪内动、或癌毒流注、或饮食不慎、或情志失常等，致气机升降失宜，气滞湿阻，津停为痰，气滞成瘀，肿瘤为一实质性肿块，总属有形之痰结聚而成，故胰腺癌的病因病机不外乎虚、滞、痰、瘀，四者相互交杂，发为此病。

3.2 中焦论治，顾护脾胃，升降相宜郑教授认为胰腺位于中焦，其病当以顾护脾胃为主，然肝胆亦居中焦，肝升肺降，脾升胃降，气机协调，才能维持人体平衡，《素问·六微旨大论》云：“非升降，则无以生长化收藏[20]。”中焦升降失宜，气机不畅，则百病丛生，故治疗上，不仅需要健脾养胃、化痰散结，做到升降相宜、气机条畅更是关键[21-22]。

高频中药归经分析显示：入脾、胃经最多，分别是819次、567次；其次是肺经(471次)、肝经(313次)，“肝生于左，肺藏于右”，旨在“肝升肺降，脾升胃降”，调节一身上下之气机。高频中药五味分析显示：辛味最多，525次；其次是苦味，460次；意在辛开苦降，调节气机。聚类分析第1类，药物如下：柴胡、黄芩、天花粉、白芍、大黄、姜半夏，与公因子F5相同，以大柴胡汤为基础方。大柴胡汤乃仲景名方，本为少阳阳明合病，表里双解之剂，郑教授多用此方治疗胰腺癌伴阳明腑实之证，肝胆与脾胃互相关联，疏泄肝胆则脾胃自通。公因子F1：党参、茯苓、麸炒白术、炙甘草，为四君子汤成分，公因子F4：炒山楂、炒麦芽、炒神曲，为焦三仙，以健脾益气为主。聚类分析第2类与公因子F6、F9相同：广木香、砂仁、陈皮、生姜，以健脾化痰，理气和中为主。中药功效分类：第6类为化湿药，第7类为理气药，脾喜燥恶湿，易为湿邪所困，湿阻气机，故治理中焦，当祛湿与理气并行。

3.3 追本溯源，寒热并用，虚实共调郑教授认为中焦病变最易产生寒热错杂、虚实夹杂之证。胰腺癌患者虽以温健脾胃为主，但中焦之病，追本溯源，应谨记其病证特点。

高频药物四气统计：温性最多，频数440次；其次是寒性，269次。公因子F7：桂枝、干姜、郁金、桂枝，交通上下表里内外，干姜性热，郁金性凉，寒热并用。聚类分析第4类，药物如下：炒神曲、炒麦芽、炒山楂、厚朴、当归、麸炒枳实、清半夏、茯苓、黄连、麸炒白术、党参、炙甘草，以枳实消痞汤为基础方。枳实消痞汤又称为失笑丸，首载于《兰室秘藏》，为半夏泻心汤、枳术丸、四君子汤三方化裁而成[23]，乃消补之剂，对于胰腺癌患者脾虚气滞，虚实夹杂之证尤为适宜。郑教授临床应用此方，不拘泥于方书，药物剂量随患者体质而定，灵活化裁。

3.4 用药相合，以通为补，以平为期六腑以通为用，中焦为一身之枢纽，中焦失调，上下二焦交通失常，则清气不升，浊气不降，壅塞于中，不通则痛。治疗当以通为补，以降为顺。临证之时常询问患者二便情况，确保患者二便通畅。

中药功效频数分析显示：补虚药味数、频次最多，脾胃乃气血生化之源，肿瘤患者大都经历西医手术、放化疗等“祛邪”之法，体虚者十有八九。其次是活血化瘀药，郑教授认为虽然肿瘤患者呈现为全身虚象，但癌肿局部属实，对于这种实证，必须施以化痰软坚散结之法，可适当选取散结类中药如莪术、藤梨根、蛇六谷、郁金等。排列第3位的是消食药，炒麦芽、炒山楂、炒神曲、鸡内金等，郑教授认为胰腺癌患者多经过手术攻伐，脾胃功能受损，或因疼痛困扰，纳运欠佳，治疗上一方面健运脾胃，顾护后天之本，同时嘱患者加强饮食，恢复脾胃正常功能，气血生化有源，虚弱之体则可恢复。又根据患者临床表现，配以化瘀散结、理气止痛、健脾渗湿、温中散寒之品，用药相合，以通为补，以平为期。

3.5 中西互参，虚实明辨，攻伐有度临证之时，郑玉玲教授又根据患者体质、症状与体征，抓准主症，精准辨证，灵活选方。高频方剂分析：有以攻下为主的枳实消痞汤和大柴胡汤，有攻补兼施的理冲汤，有以健脾温中为主的人参健脾丸和柴胡桂枝干姜汤，有止痛名方失笑散等，方剂不一，但总不离健脾益气之法，虚实明辨，攻伐以不伤正气为度。公因子F2：鸡内金、莪术、藤梨根、延胡索；F8：天花粉、蛇六谷，均以散结祛邪为主。高频中药聚类分析：第1类以行气泻下，疏利肝胆为主，第2类和第3类，以活血化瘀止痛、理气化痰散结为主；第4类以健脾益气消食、行气和中导滞为主；中药功效分类：补虚药位列第一，活血化瘀药位列第二；核心药对分析：置信度达到92%以上共7个药对，分别是炒麦芽→炒神曲、麸炒白术→党参、延胡索→党参、炙甘草→茯苓、莪术→党参+麸炒白术、延胡索→党参+麸炒白术、莪术→党参。复杂网络分析显示：高频中药组合可分为6个中药模块群，分别是：第1类群：炒神曲、炒麦芽、炒山楂；第2类群：茯苓、麸炒白术、黄连、炙甘草；第3类群：延胡索、柴胡、黄芩、白芍、当归、干姜；第4类群：党参、厚朴；第5类群：麸炒枳实、清半夏；第6类群：莪术、鸡内金。以上配伍、组合均蕴含健脾益气，化痰散结之义，补虚与祛邪并用。此外，临证多主张中医思维为根，中西医并重，优势互补，认为现代中医当及时了解西医学最新进展、治疗方法，并不拘泥于古方，适当使用一些现代药理学研究证明有抗癌作用的药物，如蛇六谷[24]、莪术[25]、藤梨根、郁金等；对于西医尚没有明确治疗方式的主观症状，如乏力、体虚、阳虚等，主张中医治疗为主，在“以人为本，顾护后天，审因论证”等思想指导下，临床疗效确切。

3.6 高频方剂辨证分析共计选用42首，方剂频数分析得出：最常用的方剂为枳实消痞汤和大柴胡汤，频数均为18次。根据方剂症状分布表得出，应用枳实消痞汤的辨证要点为腹痛、乏力、纳差、食欲不佳、腰背痛、大便异常、腹胀。胰腺癌患者无纯虚之体，不可一味壅补，虽有乏力、纳差等脾虚之象，但常伴腹胀、腹痛等气滞血阻的表现。本方以顾护脾胃为主，属消补兼施之剂，补中寓通，对脾虚气滞症状改善尤为明显，但祛瘀止痛之功不足，临证多合用逐瘀汤、活血化瘀止痛类药物，增强本方化瘀止痛之功。应用大柴胡汤的辨证要点：纳差、腹痛、乏力、大便干结、腹胀、口干、腰背痛。大柴胡汤疏利肝胆，通腑泻下，调畅气机之功强，对腰痛、腹痛改善较为明显，但通腑之功略显不足，临证多合用承气汤类，增强本方疗效。临证之时又根据患者症状辨证论治，若腹痛程度较轻，伴见严重乏力、纳差等脾虚症状者多使用枳实消痞汤加减；腹痛剧烈，伴见大便干结、口苦等肝胆实证者多使用大柴胡汤。

4 结语

综上，郑玉玲教授认为胰腺癌的关键病因在于虚、滞、痰、瘀，四者相互交杂，气机升降失宜而致病。治疗上，以顾护中焦、温补脾胃为主，疏利肝胆、调节气机为助；寒热并用，虚实共调；强调用药不可壅补，不可峻下，不可过温，不可偏寒，以协调阴阳，斡旋气机为主，用药和合，以通为补，以平为期。同时，积极学习西方医学相关知识，中西互参，虚实明辨，辨证明确。本研究采用名老中医学术思想研究方法，运用数据分析的方式，在总结郑玉玲教授胰腺癌门诊资料的基础上，对其治疗胰腺癌的方药进行规律分析，并总结其学术思想，旨在为中医药治疗胰腺癌提供更多理论支持。