陈亚楠，孙旭，李佳，张璐，刘怀民

1.郑州市中医院，河南 郑州 450007； 2.郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院，河南 郑州 450008

胃癌的发生主要是由于胃黏膜上皮病变导致的一种恶性肿瘤。胃癌是发病率较高的恶性肿瘤疾病之一，根据2020年全球癌症统计报告显示，全球新增胃癌患者108.9万例，死亡76.9万例，分别居全球恶性肿瘤发病和死亡的第5位和第4位[1]。中国胃癌患者占全球胃癌发病和死亡的45.6%和36.9%[1]。由于早期胃癌缺乏临床特异性表现与体征，加之对疾病预防筛查不重视，我国早期胃癌检出率仅为10%[2]，多数患者就诊时已经是中晚期。目前，针对晚期胃癌的治疗，主要手段为化疗，一线治疗推荐铂类+氟尿嘧啶类[3]，虽然能取得一定的治疗效果，但由于大多化疗药物均需静脉注射，反复静脉注射产生的相关不良反应风险较高(如浅表静脉炎等)[4]，致使患者坚持化疗的依从性差。由于晚期胃癌高发于中老年人[5]，其体质较差，基础病多，晚期胃癌患者本身就具有恶心、胃痛、呕吐等消化道症状，加之病程较长导致身体羸弱，无法耐受化疗带来的不良反应。目前，一线化疗无法控制晚期胃癌的进展，总生存率(overall survival，OS)不到1年[6]。近年来，多项研究探索了阿帕替尼联合替吉奥在晚期胃癌中二线治疗的疗效意义，取得一定的治疗效果[7-9]，但是高血压、蛋白尿和骨髓抑制等不良反应严重影响了临床应用。因此，寻找晚期胃癌的治疗方法显得尤为重要。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年1月至2021年1月在河南省肿瘤医院中西医结合科就诊的既往一线化疗失败或者不耐受的晚期胃癌患者60例，采用随机数字表法平均分为治疗组和对照组，每组各30例。对照组男23例，女7例；年龄(61.03±8.81)岁；手术者20例，未手术者10例；ⅢB期患者8例，ⅢC期患者12例，Ⅳ期患者10例。治疗组男22例，女8例；年龄(61.43±11.03)岁；手术者19例，未手术者11例；ⅢB期患者9例，ⅢC期患者10例，Ⅳ期患者11例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照2019年美国国家综合癌症网(NCCN)临床实践指南：胃癌(2019.V1.0)，主要根据临床症状、钡餐、胃镜、CT或MRI并经病理学证实为胃腺癌，临床分期为ⅢB—Ⅳ期的患者[6]。

1.2.2 中医诊断标准根据中医证候及四诊方法，参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》，主症：胃脘胀满或隐痛、遇冷加重，嘈杂反酸，口苦口干，肢冷便溏；次症：嗳气，食少纳呆；舌苔脉象：舌淡，苔薄白，脉弦数。

由两位副主任医师以上级别的医师进行判断。具有主症两项、舌苔脉象1项或主症1项、次症两项、舌苔脉象1项即可诊断为寒热错杂证。

1.3 病例纳入标准(自拟)①病理明确为胃腺癌，临床分期为ⅢB—Ⅳ期；②预计生存期>3个月，Karnofsky评分>60分；③符合寒热错杂证；④年龄18～80岁；⑤符合RECIST 1.1标准可测量病灶；⑥自愿参加研究并签署知情同意书者。

1.4 病例排除标准(自拟)①对研究药物(胃爱舒颗粒、甲磺酸阿帕替尼或替吉奥)过敏；②参加研究前4周内进行其他抗癌治疗(放化疗、靶向、生物治疗或肿瘤栓塞术等)；③参加研究前3个月内出现过具有临床意义的出血症状(咯血、消化道出血、大便潜血阳性等)或出血倾向；④参加研究前4周内参与过其他临床研究；⑤存在其他严重身体或精神疾病以及研究者判定不适合参与本研究的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组对照组口服甲磺酸阿帕替尼片，由江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字：H20140103治疗，每次250 mg，每天1次，连续服用28 d；替吉奥胶囊，由山东新时代药业有限公司生产，国药准字：H20080802，根据患者体表面积给药，体表面积<1.25 m2者，早、晚剂量每次均为40 mg；体表面积1.25～1.50 m2者，剂量每次为早40 mg、晚60 mg；体表面积>1.50 m2者，早、晚剂量每次为60 mg；早、晚餐后0.5 h服用，连服14 d，停药14 d，28 d为1个周期。

1.5.2 治疗组治疗组在对照组治疗基础上服用胃爱舒颗粒剂，每次1袋，水冲400 mL，每次口服200 mL，早晚各1次，连续服用28 d。

两组患者均以28 d为1个周期，连续服用两个周期。

1.6 观察指标

1.6.1 近期肿瘤客观疗效判定以RECIST 1.1标准为依据，在治疗前两周内、观察终点各检查1次，结合CT所测定的肿块大小对疗效进行测评。评价等级分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。客观缓解率和疾病控制率计算方法如下：

客观缓解率=(完全缓解+部分缓解)/n×100%

疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/n×100%

1.6.2 Karnofsky体能状态评分依据Karnofsky评分标准进行体能状态评分。治疗后，Karnofsky评分提高≥10分记为改善；下降≥10分记为进展；评分增减均在10分以内记为稳定。

临床有效率=(改善+稳定)/n×100%

1.6.3 生活质量评分采用EORTC QLQ-C30生命质量调查表。患者治疗前后依表各记录1次，1—28题为正向条目，直接计0～4分；29、30题为逆向条目，反向计0～7分。

1.6.4 血清肿瘤标志物评价比较治疗前后CEA、CA199水平。

1.7 安全性评价观察两组患者的血常规、尿常规、肝肾常规及胃肠道反应(恶心呕吐等)安全性指标。

1.8 临床疗效判定标准根据《中药新药临床研究指导原则》对中医证候进行疗效判定。治疗前后各记录1次中医症状量化积分表。中医症状根据临床观察分为四级：无症状、轻度、中度、重度，分别计0分、1分、2分、3分。①痊愈：临床症状全部或基本消失，症状总积分减少≥95%；②显效：主要症状基本消失，70%≤症状总积分减少<95%；③有效：主要症状有所好转，30%≤症状总积分减少<70%；④无效：症状总积分减少<30%，甚至总积分有所增加。

有效率=(痊愈+显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者治疗前后中医临床症状积分比较

2.1.1 两组患者治疗前后中医临床症状总积分比较治疗后，治疗组患者中医临床症状总积分低于同期对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后中医临床症状总积分比较 分)

2.1.2 两组患者中医临床单项症状积分比较治疗后，治疗组中单项临床症状积分均显著降低(P<0.01)，对照组中单项症状评分(胃脘胀满、饮食减少、疲乏无力)均显著下降(P<0.05)，治疗组中单项症状积分(胃脘胀满、胃脘疼痛、饮食减少、口苦口干、小便短黄、大便稀溏)均显著下降(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者中医临床单项症状积分比较 分)

2.2 两组患者肿瘤客观疗效比较两组患者肿瘤客观疗效比较，治疗组客观缓解率为36.67%、疾病控制率为86.67%，对照组客观缓解率为30.00%、疾病控制率为83.33%。治疗组患者的客观缓解率、疾病控制率均高于对照组患者，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者肿瘤客观疗效比较 例

2.3 两组患者治疗前后Karnofsky评分比较治疗后，治疗组的Karnofsky评分高于对照组，见表4。

表4 两组患者治疗前后Karnofsky评分比较 分)

2.4 两组患者治疗前后生存质量(EORTC QLQ-C30量表)评分比较治疗后，治疗组躯体功能、角色功能、社会功能、总健康状况、疲乏、恶心呕吐、食欲丧失、疼痛、腹泻得到明显改善(P<0.01)。治疗后，治疗组总健康状况、疲乏、恶心呕吐、食欲丧失、腹泻显著改善(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后EORTC QLQ-C30量表评分比较 分)

2.5 两组患者治疗前后血清CEA、CA-199水平比较治疗后，两组患者血清CEA、CA-199水平均显著降低(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗前后血清CEA、CA-199水平比较

2.6 两组患者安全性比较治疗后，两组患者均未出现严重不良反应，提示药物安全性良好。

3 讨论

本研究结果显示，胃爱舒颗粒联合西药治疗晚期胃癌(寒热错杂型)临床疗效优于单独应用西药组。治疗组能够明显改善患者常见临床症状、提升患者体能状况以及生命质量、减少化疗及靶向带来的不良反应，但在提高近期客观疗效、降低血清肿瘤标志物方面未见明显优势。研究证实，中医药联合化疗、靶向治疗的中西医结合治疗方式，既可以增加化疗及靶向治疗效果，也可以减少其不良反应，减少复发转移，体现了中医药在治疗恶性肿瘤方面的独特优势，为临床应用提供参考。

3.1 胃癌的治疗现状胃癌为临床常见恶性肿瘤，由于其早期发病隐蔽，无典型临床表现，导致胃癌多在中晚期才被发现[10]。在晚期胃癌的治疗方面，传统化疗药物治疗效果有限，容易耐药。抗血管生成靶向药物的诞生提供了新的治疗方向，其机制为通过抑制VEGF、VEGFR从而抑制肿瘤血管的生成，达到抑制肿瘤生长的目的。阿帕替尼为我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物，作用于VEGFR-2上的ATP结合位点，继而阻断VEGF及VEGFR的下游信号转导通路。研究表明，在真实世界中阿帕替尼对晚期胃癌患者具有一定疗效和安全性[11]。2014年10月，我国正式批准阿帕替尼用于治疗晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗[12]。有研究显示，阿帕替尼联合化疗可提高患者客观缓解率和疾病控制率[13-15]。目前，关于阿帕替尼联合替吉奥二线治疗胃癌的研究表明，两药联合效果较为显著，为晚期胃癌的二线治疗提供了新思路[16-17]。但联合用药引起的恶心、手足综合征、继发性高血压、蛋白尿、骨髓抑制等不良反应严重阻碍其临床推广应用[18-20]。然而，中医药在改善患者临床症状，减轻化疗及靶向药物不良反应，提高生存质量等方面疗效可观。赵辰辰等[21]发现，中药联合化疗组总体疗效高、不良反应少。针对阿帕替尼的不良反应，多项研究表明，中药汤剂联合阿帕替尼治疗晚期胃癌有较为显著的解毒作用[22-24]。中药浸泡、熏洗对阿帕替尼引起的手足综合征治疗效果显著[25-27]。

3.2 中医对胃癌治疗的认识中医并无胃癌的病名记载，根据临床症状应归属于“食痹”“伏粱”“腹中积”“反胃”等范畴。胃癌的病机主要是正气亏虚，邪毒内聚。正如《医宗必读》中所言：“积之所成者，正气不足，而后邪气琚之。”正气亏虚日久，毒邪内聚，遂形成癌肿结聚。本课题组总结多年临床经验认为，晚期胃癌患者脾胃虚寒，脾失健运，则胃失和降，日久导致气机失调，郁滞不通，痰浊内生，瘀毒内结而形成寒热错杂之证，加之接受手术、放化疗等西医手段治疗后，机体正气更为虚弱，脾虚更加明显，放化疗所残留于体内的邪毒内伏脏腑之中，因脾胃虚弱、正气亏虚，故更容易导致胃癌的局部复发与他脏转移。晚期胃癌患者病性为局部属实，整体属虚，遂患者多表现为乏力、纳差、泛酸、胃痛、胃胀等虚实夹杂之证。故在临床治疗时应以健脾益气为本，恢复气血生化之源，提高患者机体免疫力，同时散结解毒以攻邪，可助消瘤抗癌之效。

3.3 胃癌舒颗粒组方来源本研究选用的胃爱舒颗粒是由郑玉玲教授、刘怀民教授经多年临床实践证实对胃癌有较好治疗作用的经验方药制成。该方由治疗脾胃升降失和、寒热错杂于中焦之痞证的半夏泻心汤化裁加减而成，共有党参、白术、黄连、干姜、广木香、姜半夏、藤梨根、三棱、莪术、鸡内金、延胡索、麦芽12味药物组成。其中党参、白术为君药，具有补气健脾、燥湿和中的作用；黄连、干姜、木香、半夏为臣药，协助君药以寒热平调，理气和中；藤梨根、三棱、莪术、鸡内金为佐药，有消积、解毒、散结的作用；延胡索、麦芽健脾开胃为使药。诸药合用，共奏健脾和胃、寒热平调、解毒散结之功。药理学证实，方中党参、白术、黄连、藤梨根、半夏均有抑制癌细胞活性继而抗肿瘤的作用[28-32]，三棱、莪术、延胡索具有活血行气，化瘀镇痛的作用[33-34]。

3.4 不足及展望本研究发现，中药复方在与西药联合治疗晚期胃癌(寒热错杂证)时可以提高治疗效果，减轻不良反应，改善患者身体状况、提高生存质量。但是，本研究仍存在以下不足：样本量较小、时间较短，无法得出无进展生存期、生存期等结论，对于阿帕替尼联合替吉奥的长期疗效、长期不良反应无法进行分析，临床研究结果不够全面。此次研究结果在对今后开展胃爱舒颗粒辅助阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期胃癌进行多中心、大样本的随机对照研究奠定了一定基础。