刘维帅 王姗姗 刘东颖

神经系统作为肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的重要组成部分[1-4]，在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要的作用[5]。近年有研究显示，肿瘤细胞和周围神经系统（peripheral nervous system，PNS）之间的相互作用可能是导致肿瘤恶性生物学行为的重要因素[1-3]。目前，肿瘤细胞和PNS 之间的作用关系是研究的热点，但既往的研究更多地集中在神经元本身对肿瘤细胞的影响，忽视了神经胶质细胞在介导神经元和肿瘤细胞作用中的重要角色[4]。此外，从治疗的角度来看，尽管靶向治疗肿瘤中的神经纤维可以抑制肿瘤的生长和转移，但其带来的神经元和非神经元毒性限制了其临床应用。施万细胞（Schwann cells，SCs）是PNS 中最重要的神经胶质细胞类型，几乎存在于身体的每个解剖部位。SCs 具有较高的可塑性和绝对丰度，使其能够招募免疫细胞、调节肿瘤微环境和协助神经再生。

有研究阐述了SCs 作为连接神经和肿瘤细胞的中间分子，在肿瘤进展过程中发挥了及其重要的作用[5]。本文聚焦于非神经元恶性肿瘤中SCs 的研究进展，对肿瘤发生、发展过程中肿瘤-神经相互作用，SCs 和肿瘤细胞及TME 中其他细胞成分的相互作用，以及SCs 导致疼痛等问题进行综述。

1 SCs 的重新编程

SCs 的重新编程这一概念最早出现在神经损伤后的修复中，随后在麻风分枝杆菌感染疾病中被描述，近些年此概念在肿瘤中被广泛描述[6]。SCs 重新编程指的是成熟分化后的SCs 转变为未分化的SCs，从而具有可塑性和动态变化的特性。重新编码的SCs 能够释放更多的趋化因子和神经营养因子。最新的研究显示，除了神经损伤外，其他组织的损伤也可以激活SCs 的修复程序，促进修复和再生[7]。

SCs 的重新编程与多种肿瘤的发生和发展密切相关，包括胰腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌等[8]。肿瘤相关的SCs 重新编程过程中，SCs 上的胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）明显上调，此过程与神经修复损伤类似。在胰腺癌和结肠癌的癌前病变期均能够发现存在GFAP+的SCs，并且这些SCs 能够朝肿瘤细胞方向迁移，与肿瘤细胞紧密结合，分散肿瘤细胞，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。同时，重新编码的SCs 也会募集和激活免疫细胞。同样，在黑色素瘤患者癌旁组织中，GFAP+SCs 数量明显增加，进一步分析显示，参与神经再生的相关基因表达增加，而这些基因大多数能够富集在轴突引导和免疫反应通路中。在黑色素瘤与SCs 共培养模型中，SCs 中Id2、Egr1、c-Jun 和Sox2 等基因表达显著上升，但Sox10、Egr2 和Oct6 等促进髓鞘形成的基因表达显著下降。这些基因表达谱的变化与神经损伤后SCs 基因表达谱变化一致。肿瘤重编程过程中，SCs 在遗传、转录和功能表型方面的改变与神经损伤诱导的SCs 重新编程类似。重编程的SCs 具有更强的移动能力，促进神经营养因子的分泌，募集巨噬细胞并将其极化为M2 型，加速肿瘤的生长、促进转移。Shurin 等[9]研究发现手术潜在促进肿瘤局部复发和远处转移的机制可能涉及肿瘤-SCs-神经元信号轴。而手术引起的应激反应和伤口损伤愈合过程也能刺激SCs 进行肿瘤相关重编程，促进肿瘤的转移。尽管在大多数肿瘤类型中，SCs 和重新编程的SCs 具有促肿瘤作用，但在神经母细胞瘤[10]中，SCs 可以通过神经保护和分泌神经源性因子，进而产生抗肿瘤作用。

目前，在神经损伤以及肿瘤侵袭后，驱动SCs 进行重新编程的因素仍未明确。Shurin 等[9]认为，黑色素瘤细胞能够直接诱导SCs 重新编程，促进肿瘤邻近组织的神经损伤。Demir 等[11]研究显示，胰腺癌中SCs 的重新编程依赖于肿瘤微环境中的IL-6。但在一项关于神经修复的基因敲除小鼠模型中[12]，IL-6 基因敲除小鼠并没有失去神经修复的能力，这说明在神经修复过程中IL-6 可能并未起到关键作用。

2 SCs 与周围神经侵犯和肿瘤神经支配

由于周围神经侵犯（perineural invasion，PNI）与肿瘤的复发、转移和不良预后相关，其被认为是独立于血行转移、淋巴结转移、直接蔓延、种植转移之外的第五种转移方式[13]。最初，神经仅被认为是肿瘤转移的机械性通道，且PNI 被定义为肿瘤细胞侵入神经膜三层结构中的任何一层[14]。近几年，有学者认为肿瘤细胞侵入神经外膜的过程应该定义为周期性肿瘤扩散，而PNI 特指肿瘤细胞侵入神经内膜的过程[15]。由于SCs 位于神经内膜空间中，PNI 概念的更新更有助于强调SCs 在肿瘤与神经相互作用中的重要角色。

体外研究表明，SCs 通过趋化因子及其受体的相互作用，对肿瘤细胞具有更强的亲和力[16]。Deborde 等[17]通过延时成像显示，在肿瘤与SCs 发生物理性接触的早期，SCs 可以将神经突插入到肿瘤细胞中，将肿瘤细胞分散成单个细胞或细胞团，标记并引导肿瘤细胞向神经突迁移。将完整的背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）与胰腺癌细胞共培养2 天后，与DRG 接触的肿瘤细胞招募了神经突，并沿着神经突向DRG 中心移动；而未与DRG 接触的肿瘤细胞移动非常缓慢或根本无移动，这表明SCs 以一种接触依赖的方式促进肿瘤细胞突起的生长。当肿瘤细胞侵入神经内膜并损伤轴突时，会触发“炎性细胞因子风暴”，并在神经周围形成独特的TME[18]。在这种微环境中，SCs 和可溶性细胞因子与肿瘤细胞的相互作用，启动了连续、多步骤的PNI 发生，促进了肿瘤的进展。在体外胰腺癌和结肠癌研究中，发现SCs 向恶性组织而非良性组织迁移[17]。该研究指出，当SCs 与肿瘤接触后，肿瘤细胞释放的NGF 可以与SCs 上的p75NTR受体结合，诱导神经周围侵袭。另外，PDAC、甲状腺癌和SACC 的体内模型均显示，PNI 和GFAP+SCs之间存在关联[19]。

除PNI 外，肿瘤和神经之间还可以通过肿瘤神经支配的方式发生相互作用。肿瘤神经支配是指肿瘤细胞激活神经依赖性通路，并将周围神经募集到肿瘤体内的过程。事实上，实体肿瘤受神经支配，神经在肿瘤的发生、发展过程中起重要作用。近期有研究显示，甲状腺乳头状癌中神经密度的增加与甲状腺外浸润呈显著正相关[20]。同样，TME 中神经纤维的密度被认为是肝门胆管细胞癌患者重要的预后生物标志物，其与淋巴结状态结合，可用于肝门胆管细胞癌术后不良预后风险的评估[21]。肿瘤神经生态位中的SCs 被重新编程并释放出许多神经营养因子，促进轴突发生并延伸到肿瘤体内，进而有助于肿瘤的神经支配。在神经发生的过程中伴随着神经递质的增加，进一步促进肿瘤的发生和进展。

3 SCs 和肿瘤细胞之间的相互作用

有研究显示，肿瘤细胞和TEM 的相互作用可能通过降解细胞外基质以及触发旁分泌信号促进肿瘤的侵袭[22]。在一些嗜神经性肿瘤类型中，如胰腺癌、宫颈癌和结肠癌，肿瘤细胞与SCs 间接共培养能够促进肿瘤细胞的增殖，这表明SCs 也可以通过旁分泌作用促进肿瘤的发展[16]。Roger 等[23]通过蛋白质谱分析肿瘤细胞与SCs 共培养后其蛋白分泌谱的变化，结果显示，SCs 是细胞运动和细胞黏附相关蛋白的主要来源。Ferdoushi 等[24]研究显示，在胰腺癌中，SCs 分泌的MMP-2、组织蛋白酶 D、半乳凝素1 等均能够促进肿瘤的增殖和侵袭。此外，SCs 分泌的基质金属蛋白（matrix metalloproteinases，MMPs）能促进细胞外基质的降解。另外，也有研究显示，在胰腺癌、胃癌和舌鳞状细胞癌的神经浸润标本中，CX3CL1（一种可溶解或膜结合的趋化因子）及其受体CX3CR1 表达明显升高[25]。在胰腺癌组织中，SLIT2 的表达水平低于正常胰腺组织[26]。SLIT2/ROBO 信号通路的抑制有助于SCs 迁移至肿瘤细胞，并有助于肿瘤和神经之间的相互吸引。

与之前的研究结果不同，Deborde 等[17]通过体外3D 实验和延时成像技术发现，SCs 形成的物理空间隧道及其释放的可溶性因子都不足以诱导肿瘤侵袭能力的改变，SCs 和肿瘤细胞的物理接触是促进肿瘤侵袭能力变化的最重要因素。SCs 通过与肿瘤细胞的物理性接触，可以破坏肿瘤细胞之间的连接，将其分散成单个细胞，促进其从肿瘤簇中迁移出来。这一过程主要依赖于SCs 上神经细胞黏附分子1 的表达。此外，有研究显示，GFAP 在SCs 和肿瘤细胞发生物理性接触的过程中可能发挥重要的作用[27]。

4 SCs 和TME 中其他细胞的相互作用

除肿瘤细胞，SCs 还可以与TME 中的多种细胞相互作用，参与免疫抑制微环境的形成和维持、介导癌症相关的疼痛以及肿瘤神经重塑等恶性肿瘤学生物学系行为。

4.1 SCs 和免疫细胞的相互作用

重新编程的SCs 可以分泌多种趋化因子和细胞因子，募集和调节免疫细胞，进而形成有利于肿瘤进展的免疫抑制微环境。一项坐骨神经损伤模型研究中显示，SCs 上可以表达Toll 样受体，后者除可以识别肿瘤细胞分泌的警报素蛋白，进而诱导抗肿瘤T 细胞免疫[28]。SCs 还可以诱导T 细胞对抗原提呈的反应，其通过MHCⅡ类分子提呈内源性髓鞘蛋白P2，激活静息态的CD4+T 细胞。SCs 也可以充当抗原提呈细胞，在神经损伤后，SCs 通过内化髓鞘碎片表现出与巨噬细胞类似的吞噬活性。在恶性黑色素瘤中，SCs 能够募集巨噬细胞并将其极化为M2 型，后者可以通过免疫抑制等机制促进肿瘤的进展[9]。另外，PNI 后血管的形成已被证实能够促进SCs 的活动，其可以利用招募的巨噬细胞诱导血管释放VEGF-A，将其作为神经损伤后修复的轨道。SCs 还可以激活骨髓源性抑制细胞并将其募集至TME 中，并增强其抑制T 淋巴细胞增殖的能力。此外，SCs 可以募集传统树突状细胞并将其极化为调节性树突状细胞，从而表现出强大的免疫抑制能力。SCs 还通过释放促炎和抗炎介质来调节免疫反应，其分泌的趋化因子能降低M1 型巨噬细胞标志物CD80 的表达，上调M2 型标志物CD206/CD163的表达。尽管关于SCs 和自然杀伤细胞（nature killer cell，NK）之间直接相互作用的报道较少，但SCs 作为TEM 中维持免疫抑制特征的重要参与者，能够通过旁分泌作用间接抑制NK 细胞的功能，有证据表明胰腺癌TME 中的IL-6 可以抑制NK 细胞的功能[29]。Zhang等[30]最近发表的综述中，描述了在格林-巴利综合征和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病患者中，SCs 上能够检测到抗原呈递细胞的标志物（如CD74、CD1a、CD1b 等），这些均支持SCs 能与NKT 细胞相互作用。Im 等[31]研究发现，CD1d 在初级SCs 和永生化SC 细胞系中广泛表达。SCs 能够以依赖CD1d 的方式激活NKT 细胞，进而产生抗炎细胞因子并抑制周围神经中的炎症反应。但NK/NKT 细胞与TME 中其他细胞成分之间的相互作用，尤其是与SCs 的关系，仍不是十分清楚。

4.2 SCs 和肿瘤相关成纤维细胞之间的相互作用

胰腺导管细胞癌TME 中的肿瘤相关成纤维细胞，可以分泌大量的SLIT2 并与SCs 上的ROBO2 结合，通过SLIT2/ROBO2 信号通路调节β-catenin 或cadherin 2 信号通路，促进SCs 的增殖、迁移和线粒体功能，进而促进PNI 和神经重塑[32]。来自成纤维细胞、巨噬细胞和肥大细胞的白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）可以与SCs 上的LIFR 和gp130结合，进而激活细胞内JAK/STAT3/Akt 信号转导，导致SCs 中POU3F2、S100 和p21 在mRNA 水平的上调，进而促进神经重塑。Li 等[33]研究发现，胰腺星状细胞在促进PNI 中的也发挥重要作用，主要涉及Hedgehog 信号通路的激活。因此，推测成纤维细胞可能与SCs 协同促进PNI，因为在神经修复过程中，成纤维细胞已被证明有助于SCs 诱导的轴突生长。该过程涉及到SCs 上的EphB2 受体被成纤维细胞上的ephrin-B 激活。

5 SCs 与疼痛

疼痛在肿瘤患者中普遍存在，并会影响患者的预后和生存质量。疼痛按病理类型分为伤害性疼痛和神经性疼痛。伤害性疼痛是由专门的感觉神经元（伤害感受器）检测到强烈或有害的刺激，然后该信息被传递到脊髓和大脑。而神经性疼痛通常在没有任何刺激或伤害感受阈值降低的情况下发生。肿瘤既可以诱发伤害性疼痛又可以诱发神经性疼痛。其中，神经病理性疼痛通常发生于存在神经损伤的肿瘤中，如肿瘤侵犯至神经周围，或导致TME 中神经密度增加和神经肥大。

胰腺导管腺癌常伴随有多种神经性病变，包括PNI、神经炎、神经肥大和神经密度增加，而这些病变特征常与患者腹痛的严重程度相关。研究显示，这些病变特征的发生与神经修复型SCs 的存在有关[34]。SCs 作为一种“疼痛调节剂”，通过与肿瘤细胞和免疫细胞的相互作用，传递疼痛信息（图1）。1）在炎性疼痛的发生过程中，SCs 可以募集巨噬细胞至肿瘤部位，进而传递疼痛信号。同样，在神经损伤的大鼠模型中，触觉超敏反应与损伤部位的巨噬细胞数量相关。2）肿瘤细胞释放的致痛因子，如NGF、TNF-α 和 BDNF，能够激活和敏化初级传入感觉神经元。3）SCs 能够通过促进肿瘤的生长，进一步增加疼痛的发生。另外，SCs 也可以释放疼痛介质促进疼痛的发生。有研究表明，在口腔癌中，由肿瘤细胞或TNF-α 激活的SCs 会释放疼痛介质NGF 和TNF-α[35]。此外，SCs 分泌的其他分子，如CCL3、CCL4 和CXCL2 也会导致神经性疼痛。另有研究表明，SCs 还可以产生一些负性细胞因子，如IL-10、促红细胞生成素和促红细胞生成素受体等，抑制疼痛的发生[11]。

图1 施万细胞在恶性肿瘤中的作用模式[5]

6 结语与展望

与神经损伤后SCs 的去分化过程类似，在肿瘤侵袭过程中，SCs 会进行重新编程，进而通过改善局部微环境，与肿瘤细胞和其他细胞相互作用等方式获得多种生物学功能，最终影响肿瘤的生长、迁移、侵袭、免疫调节和疼痛。综上所述，抗肿瘤治疗联合靶向治疗SCs，进而调控SCs 对PNI 的促进作用、阻断SCs 和细胞间的相互作用可能是未来抗肿瘤治疗的新策略。