高佳宁 刘静雅 王欢 马克如 丁德鑫

上尿路尿路上皮癌（upper urinary tract urothelial carcinoma，UTUC）是一种罕见的侵袭性肿瘤，位于肾盂、肾盏和输尿管，占所有尿路上皮癌的5%～10%[1]，即使行根治性肾输尿管切除术（radical nephroureterectomy，RNU）仍出现较高的膀胱内复发率和远处转移率，导致预后较差[2]。研究显示，肿瘤的分级与侵袭性密切相关，且高级别肿瘤较低级别更具侵袭性，是UTUC 复发、转移和死亡的独立预测因素[3]。本研究旨在通过分析高级别且淋巴结阴性UTUC 患者的无转移生存时间（metastasis-free survival，MFS）、中位生存时间（overall survival，OS）和治疗方案，探讨行RNU 后出现转移时的不同转移部位的预后，为患者的个体化治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2010 年2 月至2020 年12 月哈尔滨医科大学附属肿瘤医院收治的355 例行RNU 后UTUC 患者的临床病理资料，其中男性184 例，女性171 例，中位年龄为67 岁，主要的研究指标包括年龄、性别、体质指数（body mass index，BMI）、估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血肌酐（Cr）、肿瘤病理分期、淋巴血管侵犯（lymphatic vascular invasion，LVI）、膀胱内复发（intravesical recurrence，IVR）和开放或腹腔镜术式等。纳入标准：1）术后病理确诊肿瘤分级为高级别且淋巴结转移阴性的患者；2）临床病理资料及随访资料完整。排除标准：1）RNU 前有任何部位转移的患者；2）合并其他类型恶性肿瘤的患者；3）RNU 前接受过新辅助治疗的患者；4）临床病理资料缺失及失访的患者。

1.2 方法

1.2.1 检查 患者的IVR 与远处转移部位及转移时间均通过影像学、膀胱镜或活检确诊，诊断转移时同时注意患者的转移部位是否存在多部位转移（两个及以上受累部位）。本研究IVR 未被认定为器官转移。

1.2.2 随访 通过电话或门诊对患者的复查进行随访。中位随访时间为45 个月，所有患者行RNU 后至少每3～ 6 个月随访1 次。患者生存期为转移之日至肿瘤特异性死亡，或最后随访之日，如患者未死于UTUC，则录入最后1 次随访时复查结果。肿瘤特异性生存时间（cancer-specific survival，CSS）为术后无瘤状态至因UTUC 导致死亡的时间。MFS 为术后无瘤状态至出现远处转移时间的间隔。随访时间截至2020 年12 月。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0 和GraphPad Prism 8.0 软件进行统计学分析。所有连续变量均采用中值和范围表示。采用χ2检验评估分类变量的分布，单因素和多因素分析均采用Cox 比例风险回归模型，采用Kaplan-Meier 法和Log-rank 检验进行生存分析。以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理资料

355 例患者中77 例（21.7%）出现转移，93 例（26.1%）死亡，168 例（47.3%）的肿瘤病理分期>T2 期，273 例（76.9%）的肿瘤大小≥2 cm，45 例（12.7%）出现IVR（表1）。

表1 355 例高级别且淋巴结阴性UTUC 患者的临床病理资料

表1 355 例高级别且淋巴结阴性UTUC 患者的临床病理资料（续表1）

2.2 单因素与Cox 比例风险回归模型多因素分析

单因素分析显示，肿瘤大小≥2 cm、肿瘤病理分期>T2 期、LVI 和IVR 与较差的MFS 具有显著性相关（均P<0.05）；多因素分析显示，BMI≥28、IVR、肿瘤大小≥2 cm、肿瘤病理分期>T2 期与较差的MFS 具有显著性相关（均P<0.05，表2）。

表2 高级别且淋巴结阴性UTUC 患者MFS 的单因素和Cox 比例风险回归模型多因素分析

表2 高级别且淋巴结阴性UTUC 患者MFS 的单因素和Cox 比例风险回归模型多因素分析（续表2）

2.3 不同转移部位的预后

UTUC 转移的部位包括淋巴结、肝脏、骨、脑、肺脏和多部位转移。不同部位转移治疗与未治疗患者的MFS 和OS、以及6 个月和1 年的生存率见表3。与其他部位相比，骨转移、肝脏转移和多部位转移与较差的预后具有显著性相关（P<0.001，图1）。Cox比例风险回归模型多因素分析显示，与淋巴结转移患者相比，骨、肝脏和多部位转移死于UTUC 的可能性显著增加（图2）。

图1 高级别且淋巴结阴性UTUC 患者不同转移部位的CSS 生存曲线

图2 高级别且淋巴结阴性UTUC 患者以淋巴结转移为参照的CSS风险比

表3 高级别且淋巴结阴性UTUC 患者不同转移部位的预后生存

2.4 转移患者的挽救性治疗方案的预后生存

在77 例转移患者的挽救性治疗方式中3 例（3.9%）接受同步放化疗、OS 为21 个月、1 年生存率为66.6%，4 例（5.2%）接受化疗联合免疫治疗、OS 为12 个月、1 年生存率为75.0%（表4）。

表4 高级别且淋巴结阴性UTUC 患者挽救性治疗方案的预后生存

3 讨论

国内外指南均提出了基于临床病理学特征的预后因素风险评估[3]，这些指标不仅包括肿瘤分级、肿瘤病理分期、合并原位癌(carcinomain situ,CIS)，还包括性别、肿瘤大小、吸烟史和术前肾盂积水等临床参数[4-6]。本研究结果表明，肿瘤大小、肿瘤病理分期和IVR 与UTUC 预后密切相关，是较差的MFS 的独立影响因子。本研究还显示，肿瘤病理分期不但与肿瘤术后复发和转移密切相关，而且是UTUC 患者OS 和CSS 的独立预测因子，与多项研究相一致[3,7]。Foerster 等[8]研究显示，肿瘤大小是影响UTUC 患者预后的危险因素，确定肿瘤直径为2 cm 作为临界值。Yamashita 等[9]研究发现，对于非浸润性UTUC 患者，IVR 为CSS 和OS 的独立预测因子，行RNU 后预防IVR 可降低进展为肌层浸润性膀胱癌的风险，有助于改善患者的预后。肿瘤病理分期>T2 期、肿瘤大小≥2 cm 和IVR 预示较差的预后。

本研究发现，UTUC 患者不同的转移部位导致不同的预后，多部位转移患者的OS 最短且预后最差，其次为肝脏转移和骨转移。转移器官数量越多代表肿瘤负荷越高，肿瘤进展越快，多部位转移的患者多死于多器官衰竭。肝脏转移患者的死亡也不能仅归因于肿瘤本身，与其他部位转移相比，肝脏转移更易诱发致死性肝功能衰竭[10]，从而导致较差的OS 和CSS。在UTUC肝脏转移患者中，保肝治疗与肿瘤本身的治疗同样重要。Bianchi 等[11]研究发现，M1 期膀胱癌患者中骨转移的发生率较高，甚至高于肺脏转移，与本研究结果一致，表明骨转移为膀胱癌和UTUC 的常见转移部位。因此，全身骨显像应作为UTUC 患者的术后常规检查，降低骨转移的漏诊率以改善患者的预后。而肺脏转移和淋巴结转移与其他转移部位相比，MFS 较长且预后相对良好，可能与对治疗方案有更好的反应相关。

UTUC 患者转移后的挽救性治疗方案仍处在探索阶段。虽基于铂类的化疗方案对肾功能的影响和不良反应仍无有效的处理方案，但统计学上的显著性生存获益和较高的缓解率已得到充分验证[12]。Huang 等[13]研究表明，对于晚期UTUC 患者，基于铂类的同步放化疗相较于单独放疗和未治疗，可使患者的2 年OS显著受益，与本研究的结果相似。Finn 等[14]研究表明，铂类联合阿替利珠单抗治疗方案可延长转移性UTUC患者的无进展生存期，且联合用药与单独使用铂类药物的安全性一致。因此，单独放疗对患者OS 的影响还需进一步研究，但晚期UTUC 患者接受化疗联合免疫治疗、同步放化疗可以提高其生存率。

综上所述，本研究发现IVR、肿瘤病理分期>T2期和肿瘤大小≥2 cm 为UTUC 患者转移的独立影响因子，行RNU 后预防IVR 可有助于改善UTUC 患者的预后。UTUC 患者出现肝脏、骨和多部位转移时，MFS 相对较短，预后较差，而出现肺脏转移和淋巴结转移患者的预后相对较好。发生转移的UTUC 患者行同步放化疗、化疗联合免疫治疗的疗效优于未治疗、单独放疗和单独化疗。本研究为单一机构的回顾性研究，可能存在选择偏倚，时间历程较长，对转移患者采取的治疗方案未标准化，临床医师在患者治疗过程中存在手术技术差异等局限性，将来与多机构研究团队进行合作尤为重要。