SGLT-2抑制剂使2型糖尿病患者获益机制研究进展

2023-01-14闫朝丽

中国医药科学 2022年23期

潘娟闫朝丽

1.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特 010050；2.内蒙古医科大学附属医院内分泌科，内蒙古呼和浩特 010050

钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（sodiumglucose cotransporter type-2 inhibitors，SGLT-2is）是一种不依赖于胰岛素发挥降糖作用的药物，其作用于近端肾小管上皮细胞膜的钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2），该蛋白负责将小管液中被滤过的大部分葡萄糖和Na+重吸收。口服SGLT-2is的T2DM患者，不仅血糖得到控制，其血脂、血尿酸、血压、心血管和肾病预后得到改善。现就SGLT-2is使T2DM患者获益机制的研究进展进行综述。

1 降糖机制

SGLTs是一种膜蛋白家族，具有类似的核心结构，参与葡萄糖、氨基酸、维生素、渗透性物质和一些离子的运输。SGLT-2属于SGLTs家族，几乎完全存在于近端肾小管S1段，对葡萄糖的运输能力高，但亲和力低。肾小球过滤的葡萄糖约有90%由SGLT-2负责再吸收[1]。SGLT-2is通过阻断SGLT-2的功能，使大量葡萄糖从尿液中排出，达到降低血糖的目的。因其发挥降糖作用不通过胰岛素，SGLT-2is诱发低血糖风险小。Roden等[2]随机给予新发T2DM患者恩格列净或西格列汀单药治疗，SGLT-2is组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）降幅显著且差异有统计学意义。多个meta分析及系统性综述指出，经SGLT-2is治疗后的糖尿病患者降糖效果均优于安慰剂组[3]。

2 保护糖尿病患者肾脏功能

来自随机对照试验的证据表明，SGLT-2is显示了降糖疗效，同时具有足够的心血管（CV）安全性[4]。SGLT-2is对T2DM患者和非T2DM患者的心脏和肾脏预后均有显著益处[5]。Packer等[6]研究在无肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS系统）背景下进行，平均随访时间为2.62年，研究对象为T2DM和慢性肾脏病患者，显示安慰剂组肾功能衰竭和心血管事件发生风险高于卡格列净组。SGLT-2is保护肾脏机制：①管球反馈机制。血液中葡萄糖及Na+经肾小球滤过后大部分被近端小管重吸收，位于远曲小管的致密斑根据感受到的小管液内Na+浓度的不同，调节入球小动脉血管收缩功能状态，维持肾小球内压平衡。应用SGLT-2is的患者，原尿中葡萄糖及Na+重吸收下降，致密斑感受到小管液中的Na+浓度高，机体启动管球反馈机制，使入球小动脉收缩，肾小球内压下降，从而保护肾脏功能。尿蛋白的出现是肾功能受损的表现，从肾小球滤过的蛋白损害肾小球系膜细胞及肾近曲小管细胞。应用SGLT-2is的患者因肾小球高滤过状态的改善，可延缓蛋白尿的发生[7]。②肾小管间质纤维化。糖尿病肾病的病理表现之一为肾小管间质纤维化。转化生长因子β1（transforming growth factor beta 1，TGFβ1）是致使细胞纤维化和肥厚的细胞因子，其刺激肾小管上皮细胞产生纤维连接蛋白、层粘连蛋白、Ⅰ型和Ⅳ型胶原等细胞外基质。在糖尿病肾病发展过程中的高糖环境、活性氧、血管紧张素Ⅱ、糖基化产物AGEs和蛋白激酶C激活等都可刺激肾脏TGFβ1活性增强[7]。在一项用人肾小管上皮细胞系作为研究对象的体外实验发现，SGLT-2的表达受经典TGFβ1信号通路的直接调控，TGFβ1会增加SGLT-2的表达，促进细胞内高糖环境形成，而高糖又增加TGFβ1产生，形成恶性循环[8]。SGLT-2is可阻断细胞高糖环境，从而减少TGFβ1产生，改善肾小管间质纤维化。③减少炎症反应。高糖诱导Toll样受体-4（TLR4）的表达，增加核因子κB（NF-κB）和激活蛋白1的核脱氧核糖核酸结合，诱导白介素-6（IL-6）的分泌。TLR4是在白细胞和肾脏细胞中表达的固有免疫受体，参与外源性（病原体来源的脂多糖）或内源性（组织来源）配体激活的炎症过程及NF-κB介导的炎症反应，高糖诱导TLR4表达。恩格列净消除高糖环境可减轻上述因子介导的炎症反应[9]。④降低RAAS系统激活及氧化应激。RAAS系统被不恰当激活是糖尿病肾病的发病机制之一，其导致足细胞、系膜细胞和近端肾小管细胞局部的AngⅡ过度生成，诱导肾脏血管收缩，尿钠排泄减少，血压升高。肾内的RAAS是由高糖、炎症细胞因子或缺氧激活。Shin等[10]使用转基因2型糖尿病大鼠动物模型评估达格列净对肾脏损害影响的研究表明，长期使用达格列净能降低肾内RAAS激活、氧化应激、炎症和纤维化的发生。⑤改善肾缺氧。Aberle等[11]将接受胰岛素治疗的糖尿病患者分为四组，分别为安慰剂组，2.5 mg、5 mg和10 mg的达格列净组，研究共观察104周，结果显示达格列净组的红细胞压积和红细胞计数以剂量依赖方式增加。在治疗开始8周网织红细胞升高，随后又降至基线以下。升高的红细胞压积可能通过提升全身氧输送来改善肾缺氧，保持心功能和心排血量来维持肾脏灌注。该研究提出红细胞压积的升高是由于EPO刺激红细胞生成。SGLT-2需依赖肾小管基底外侧膜的Na+/k+ATP提供能量来转运葡萄糖，糖尿病患者的SGLT-2对葡萄糖摄取增加，导致Na+/K+泵消耗ATP增加，肾近端小管细胞线粒体耗氧增加，从而降低肾皮质的氧分压[12]。此外，低氧环境诱导产生EPO的成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。SGLT-2is降低葡萄糖的转运，减少对ATP的消耗，改善肾脏低氧环境，可恢复近端小管上皮细胞的正常生理和代谢功能，诱导肌成纤维细胞转变为产生EPO的成纤维细胞[13]。见图1。

图1 SGLT-2is转运Na+及葡萄糖

3 SGLT-2is减少心血管事件发生

Packer等[6，14]研究中指出将恩格列净使用在心力衰竭患者组的心血管病死或心力衰竭住院风险均较安慰剂组下降，无论入组的患者是否患有糖尿病。EMPA-REG OUTCOME研究对象大部分患有心血管疾病，患者被随机分配到恩格列净组与安慰剂组。相较于安慰剂组，恩格列净组心血管事件的主要复合结局降低了14%，心血管病死率降低了30%。SGLT-2抑制剂保护心脏功能机制：①减轻心脏前负荷。SGLT-2is通过肾脏排出体内过多的葡萄糖，产生渗透性利尿的作用在短期内能降低循环血容量，减轻心脏前负荷，并且选择性减少人体组织间液，不增加低血压风险[15]。②抑制心肌细胞钠-氢交换。心力衰竭患者中钠-氢交换蛋白1（Na+/H+exchanger，NHE1）活性增加，Na+过多进入心肌细胞内，心肌细胞膜上的Na+/Ca2+交换蛋白加强运转，胞浆Ca2+浓度增加，导致线粒体内Ca2+浓度下降，心肌收缩功能受到影响。SGLT-2is可抑制NHE1活性，改善心脏功能障碍[16]。③心肌细胞能量代谢转化。正常情况下，心肌细胞利用葡萄糖作为能量供应。SGLT-2使体内葡萄糖通过尿液排出体外，细胞转向利用体内脂肪氧化产生的酮体供能。β-羟丁酸被称为高效节氧能源，高浓度的酮体增加心脏细胞ATP产生，保护心肌细胞线粒体功能，且对氧化还原引起的心肌毒性有保护作用[17]。④减少心外膜脂肪组织。心外膜脂肪组织分泌促纤维化及促炎症细胞因子，对心肌细胞和冠状动脉产生不利影响[18]。SGLT-2is可使瘦素产生下降，减少内脏、血管及心包周围脂肪组织沉积[19]。⑤改善血管内皮功能。血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生过程中的重要一步，血流介导的内皮依赖性血管舒张功能（flow-mediated dilation，FMD）被公认为评估早期内皮功能障碍的指标，Shigiyama等[20]研究发现达格列净可以显著改善FMD。高糖状态下AGEs产生增多，促发氧化应激，影响动脉血管弹性，在糖尿病小鼠体内实验证实SGLT-2is可降低AGEs，改善血管内皮功能[21]。

4 SGLT-2is改善代谢疾病

糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖及高尿酸血症等代谢性疾病的发病率逐年上升，对全球性健康是重要挑战，也是诱发心脑血管疾病及肾脏疾病的因素。SGLT-2is可以通过纠正代谢异常发挥保护心肾功能。

①降低血压、体重：一项对T2DM患者的meta分析结果显示，SGLT-2is可使舒张压平均下降约1.46 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），收缩压平均降低2.46 mmHg；在非糖尿病患者中，可观察到恩格列净能显著降低24 h舒张压和收缩压[22-23]。SGLT-2is通过尿液排出60～80 g葡萄糖（240～320 cal）减轻体重，使体重平均减轻2～4 kg[24]。SGLT-2is使血容量短暂下降、改善血管内皮功能、减轻RAAS系统的激活、使能量利用转向酮体及降低体内脂肪含量等均可影响血压，达到降压作用[25]。②改善血脂：糖尿病患者血脂异常以高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低、血清三酰甘油（TG）升高和小而低密度脂蛋白胆固醇（s-LDL）升高为特点。目前认为SGLT-2is在一定程度上增加HDL-C，降低TG[26]。然而，血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的变化仍存在争议。③降低血尿酸：血液中的尿酸经过肾小球后，部分被滤过进入小管液，被小管上皮细胞膜上特定蛋白重吸收入血液，在这一过程中，葡萄糖易化转运蛋白9（GLUT9）占主要作用。SGLT-2is使未被重吸收的葡萄糖增加，肾脏近曲小管顶膜增多的葡萄糖与尿酸盐竞争结合 GLUT9，尿酸重吸收减少，排泄增加，血尿酸降低。此外，SGLT-2is通过排糖产生的渗透性利尿作用也可将尿酸携带出体外[27]。62项研究（包括34 941例患者）的meta分析结果显示，与对照组相比，任何一项研究中的患者经SGLT-2is治疗后血清尿酸水平均显著下降，这归因于尿酸排泄增加，而不是产生减少[28-29]。