熊 英 陆霓虹

1.大理大学公共卫生学院，云南昆明 671003；2.昆明市第三人民医院呼吸与危重症医学科 云南省传染性疾病临床医学中心，云南昆明 650041

国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）公布的数据显示，2020年中国肺癌的发病率（56.3/100 000）和病死率（49.4/100 000）均居于所有恶性肿瘤的首位[1]。通常肺癌患者五年生存率约为18%，但是其中的ⅠA期患者却大于75%[2]，故早期发现肺癌，可以极大地提高其生存率。为大幅度降低肺癌的病死率，可以在肺结节（pulmonary nodule，PN）高危人群中进行低剂量CT筛检，发现PN并进行管理，尽可能发现早期肺癌，提高患者的生存率。目前PN的诊疗方面存在良性结节诊疗过度和恶性结节诊疗不足的问题，考虑到成本-效益问题，应综合评估，然后对PN人群进行分类管理，尽量减少不必要的侵入性检查，取得更大的收益。在临床工作中，对于PN良恶性的判断多数是基于医生的经验性判断，这可能缺乏一定的客观性。迄今为止，已有许多预判PN的良恶性的诊断模型被开发出来，本研究就PN危险因素和良恶性预测模型做一综述，并对未来PN的管理模式提出了设想。

1 危险因素

1.1 年龄

随着年龄的增长，PN的检出率也随之增加，且呈现线性增长趋势[3-5]。有相关研究表明，小于40岁的人群中，PN检出率低于3%，而年龄大于60岁人群中，检出率可高达50%[6]。随着机体向老年化发展，免疫力在逐步降低，细胞的自我修复能力降低，抵抗有害暴露因素的能力在逐步减弱，容易发生各种疾病[7]。

1.2 性别

性别是否和PN发生相关，尚有争议，但是在两个纳入上万人的研究中[4，7]，均发现男性人群中有更高的PN检出率，猜测这可能与男性人群有更高的吸烟率以及更多的不良生活习惯有关[8]。

1.3 吸烟史

吸烟可以通过直接损伤细胞DNA或影响细胞转录翻译的过程引起细胞恶性变，从而成为PN发生的诱因[9]。在Gould的研究中，发现吸烟人群肺部结节的检出率明显高于非吸烟人群，吸烟是诱发肺癌的独立危险因素（OR=7.9）[10]。一项肺癌筛检的研究结果显示，在＞50岁的吸烟者人群中，PN的检出率接近50%，而10%的吸烟者在随后1年的随访中会出现新发的PN[11]。Kwon等[12]发现在中度和重度吸烟人群中，PN的发生率明显增高。

1.4 既往肿瘤史、家族肿瘤史

PN常见于癌症患者，这些病变通常被认为是肺部转移，但对于一些有肺癌危险因素的患者，如烟草暴露，新的PN并不总是代表转移。Beller等发现50%的PN为肺转移，26%为原发性肺癌[13]。Rena等报道了131例有肿瘤病史的PN患者，转移性疾病、原发性肺癌和良性疾病分别占49%、44%和7%[14]。研究表明，家族肿瘤史和既往肿瘤史均是PN的独立危险因素[8，11]。

1.5 室内空气污染

室内空气污染物包括家庭空气污染物（household air pollution，HAP）、二手烟、家具释放的甲醛、燃气产生的氮氧化合物以及建筑材料所含的挥发性有机化合物等[5]。在一项基于中国北方人群的研究中发现，二手烟及厨房油烟的暴露可能是发生PN的危险因素之一，在单因素分析中及多因素分析中，二手烟及厨房油烟暴露组与非暴露组的肺结节发生率均有统计学意义，提示上述两种因素可能是发生肺结节的独立危险因素[3]。

1.6 其他

有学者认为高血压是发生PN的独立危险因素，其风险比为1.222，但具体机制不清[8]。在一项病例对照研究[15]中，经单因素及logistic回归分析后得出幽门螺杆菌（Hp）感染是发生PN的独立危险因素。抑郁、焦虑及工作和生活压力也与PN的发生密切相关[16]。

2 良恶性预测

2.1 数学模型

2.1.1 早期经典传统模型 传统模型通常是提取PN患者的流行病学特征，如年龄、性别等因素，再加上影像学特征（结节大小、毛刺征、胸膜牵拉征等），或者联合肿瘤标志物，而常采用的模型建立方法是二元logistic回归。最开始建立的良恶性预测模型是梅奥医学中心建立的梅奥模型（mayo model）[17]，是基于二元logistic回归方法建立的，其纳入的研究对象为胸片发现的629例孤立性PN患者，通过单因素和二元logistic回归分析，得到了6个预测因子（表1），训练组和验证组的受试者工作特征曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.833和0.801。类似的模型还有Brock模型（Brock model）[18]，亦被称作Pan Can模型或McWilliams模型，也采用了二元logistic回归方法，预测因子有9个（表1），其训练组和验证组的AUC分别为0.942和0.970；与梅奥模型不同的是，Brock模型是基于低剂量CT建立的模型，故有泛化到体检人群中评估PN良恶性的潜质。更多的还有VA模型[19]，但却是基于退伍军人的数据建立的，缺乏女性样本，故临床实用价值有限。另外，国内开发的模型中比较经典的是北大模型（PKUPH模型）[20]，纳入了6个独立预测因子（表2）。

表1 四个传统经典模型对比表

表2 近期其他模型汇总表

2.1.2 其他基于logistic回归建立的模型 目前所建立的数学模型大都基于二元logistic回归，所纳入的病例大都来自于单中心，恶性占比大且数量有限，所建立的模型大都缺乏外部验证；而近期主要是在研究变量选择方面进行创新，其中就包括了miRNA、蛋白生物标志物、18F-FDG PET/CT等。

2.2 程序模型（来自于“人工智能/AI”领域的计算机预测模型）

随着放射影像学技术的发展和应用，放射科医师承担了海量的阅片任务，为了改变这种现状并协助医师诊断，计算机辅助诊断（computer-aided diagnosis，CADx）系统应运而生。诚然，人工智能学科下有诸多构建CADx系统的方法，如机器学习

（决策树、随机森林、逻辑回归、支持向量机、K均值聚类算法等）和深度学习（卷积神经网络和深度置信网络），但大多数良恶性预测模型构建采用的是卷积神经网络（convolutional neural networks，CNN），它具有结构相对简单、训练参数少和适应能力强等优点，相对于其他方法，CNN有着更为强大图像识别和分类能力，而且即使图像发生一定的平移、缩放、倾斜等变形，CNN的输出也不会发生改变。在大多数研究中，其预测效能较好，AUC大多在0.85以上，在良恶性的预测上，与有经验的放射科医师及临床医师无统计学意义，甚至可能效果更好[26]。但人工智能毕竟不能像人类医师一样，可以提取影像学上，可能具有恶性病理意义的特征（如毛刺、血管集束征、胸膜凹陷征等），并且大多模型的构建并没有考虑患者的临床特征和实验室数据，故该模型的作用只是为临床判断提供一个相对可靠的参考，它不能代替临床医生作出最后的决定。但随着中国农村肺癌发病率的不断上升和经验医师的缺乏，人工智能可能是临床医生用作PN患者影像学解释的极佳补充工具。

最近的一项研究中，研究者把人工智能的判读分析结果用于构建新的数学模型，其AUC接近0.9，并且在结合循环中携带异常遗传物质细胞的检测结果后，其模型灵敏度和特异度均超过80%[27]；同样地，AI分析结果也可用于图形计算工具（如诺模图），在多中心的验证队列中，构建的诺模图总体预测准确度为91.6%，灵敏度和特异度分别为86.03%和85.88%[28]。

3 对未来PN管理模式的设想

现在PN的分类管理大都是基于结节直径的，但是有时候直径测量所产生的误差可能大于体积测量，而且相对于二维的直径，三维的体积（可以通过AI实现）可能对于PN的大小变化会更敏感，利用体积建立预测模型可能比直径效果更好。

从图1中可见，结节B比结节A直径仅变化了10%，但是其体积却增大了33.1%；结节D相较于结节C直径只增加了2 mm，但体积几乎增加了

图1 肺结节模拟图

一倍，这从视觉效果上就有非常明显的区别了。结节直径的测量通常只是基于一个扫描层面，相较体积测量存在较大的误判可能性；而且大多情况下PN并不是完美的球形，测量出的直径不能有效代表其体积。故采用体积进行分类管理可能会比直径更具敏感性，可以尽量缩短恶性结节患者确诊的时间，增加患者的生存率。

4 小结

研究发生PN的危险因素，可以为其一级和二级预防提供线索及依据。PN的发生和诸多因素相关，例如年龄、吸烟、家族及个人肿瘤史等。目前建立的数学模型其预测效能依然欠佳，而且各地区之前建立的模型可能相互之间并不适用，如相较于欧美，亚洲结核病发病率更高，由于肺结核好发于肺上叶，也会有PN的影像学特征，故在模型中纳入是否位于上叶，可能在亚洲地区并不适用。而且用于建立模型的人群中，其恶性结节占比太大，可能不适用于广大的体检人群。所以还需要更多的多中心数据去完善模型，改善其灵敏度和特异度。

利用AI建立的程序模型有一定的前景，目前已用于辅助放射科医师的诊断，AI可以帮助其加快诊断的进程，减少因对大量医学图像进行分类而导致的精神疲劳。并且可以综合各方面的数据，构建图形计算工具，如诺模图。相较于结节直径，结节体积能更加真实地反映其大小，且对其变化更具敏感性，未来在PN的管理中，体积监测或更具前景。