程显隆

中国食品药品检定研究院

李明华

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郭晓晗

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杨建波

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荆文光

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康荣

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魏锋*

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马双成*

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新修订《药品管理法》第一百二十一条规定[1]：“对假药、劣药的处罚决定，应当依法载明药品检验机构的质量检验结论。”药品检验检测部门出具质量检验结论即报告书的技术依据是药品标准。目前，国家药品标准包括《中国药典》、部颁标准、局颁标准。对于省级药品检验检测机构，其在检测中还可能采纳地方药材标准及地方饮片炮制规范。上述标准，无论是国家标准还是地方标准，都是从正面的角度表征中药的特征，即中药应当具有的特性。标准针对的问题主要是种植/养殖、采收、加工、炮制、流通、储藏等生产环节不规范导致的质量问题。检测的指标一般是药品应当含有的化学成份。对于掺伪、掺杂、染色、增重等故意人为因素导致的质量问题，往往需要检测的是药品不应当含有的成份。按药品标准检测，有时发现不了相关问题，并且以此为目的建立的检测方法不属于按《药品生产质量管理规范》生产的药品标准规定的范畴。这些用于打击掺伪造假的检测方法要成为药品检验检测机构出具检验报告书的法定依据，必须先经过国家药品监督管理部门的批准。2002年颁布的《药品管理法实施条例》第五十八条规定[2]：“对有掺杂、掺假嫌疑的药品，在国家药品标准规定的检验方法和检验项目不能检验时，药品检验机构可以补充检验方法和检验项目进行药品检验；经国务院药品监督管理部门批准后，使用补充检验方法和检验项目所得出的检验结果，可以作为药品监督管理部门认定药品质量的依据。”此规定，明确了药品补充检验方法的法律地位。原国家药品监督管理局于2003年发布了《关于报请批准用补充检验方法和项目进行药品检验有关问题的通知》[3]，正式启动对药品补充检验方法和检验项目的审批[4]。自此，补充检验方法的研究逐步开展起来，其在药品监管中的作用也越来越突出[5]。

一、补充检验方法的研究

补充检验方法虽然与药品标准的作用不同，但在研究工作中，对其要求与标准研究工作一样。需要进行相关的方法学研究和复核工作等。为规范和指导药品补充检验方法研制工作，在《总局关于发布药品补充检验方法研制指南的通告》中，要求药品检验机构应按照《药品补充检验方法研制技术要求》开展补充检验方法起草和研制工作，明确了补充检验方法的研制范围、主要研制内容、方法确立、方法研制、方法复核、方法申报等，并以附件的形式对方法研制、方法复核提出了更为详细的要求。

补充检验方法主要研制内容包括：药品中非法添加化学物质；化学增重、染色、掺杂掺假；擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料；未按批准的生产工艺生产从而影响药品质量；存在其他风险物质。针对仿冒产品以及未获得批准文号产品的方法原则上不纳入药品补充检验方法范畴。建立补充检验方法的原则：确实存在掺假、造假嫌疑的商品流通；现行标准无法控制其质量；缺失补充检验项目，将无法控制该药品或该类药品的药用安全与有效。

中药补充检验方法中常用的检测方法包括显微鉴别法、沉淀反应、薄层色谱法、高效液相色谱法、高效液相色谱-质谱联用法等[6-10]。显微鉴别法多用于中药中异性有机物的检查，沉淀反应多用于增重的无机盐的检查，薄层色谱法、高效液相色谱法多用于非法添加、染色中的待测成份的检查，高效液相色谱-质谱联用法多用于待测成份的检查和验证。选择检测方法的原则是专属性强、重现性好、灵敏度高、快速简便、经济适用。

补充检验的方法学研究内容主要依据《中国药典》2020年版四部通则“9101 分析方法验证指导原则”。根据检测项目的不同，分析方法验证的指标也有所不同。补充检验方法的申报资料一般要求包括起草背景及依据、拟定的方法草案、方法学验证数据、按拟定方法草案检验的结果、复核情况等。截至2022年2月15日，国家药品监督管理部门共批准了237 个中药补充检验方法。

二、补充检验方法在市场监管中的作用

1.打击中药材掺伪造假

随着中药产业的大力发展，部分中药材及饮片品种的资源呈短缺状态，中药材掺伪造假获取经济利益的现象时有发生。以胶类药材为例，常见的胶类药材包括阿胶、鹿角胶、龟甲胶、黄明胶和新阿胶等。其中，阿胶、鹿角胶、龟甲胶收载于历版《中国药典》中，原料分别来源于驴皮、鹿角、龟甲；黄明胶、新阿胶收载于部颁标准中，原料分别来源于牛皮、猪皮。市场上，以低价格胶类冒充高价格胶类、以杂皮熬胶冒充胶类，甚至以工业上生产的皮革下脚料冒充胶类药材的情况时有发生。胶类掺伪造假行为已经延伸到中成药生产中。国家药监局为了打击乱象，组织药品检测机构开展监测方法研究工作[11-14]，先后批准了多项补充检验方法。其中，涉及胶类药材方面的包括：阿胶中牛皮源成份检查补充检验方法，鹿角胶中牛、驴皮源成份检查补充检验方法，龟甲胶中牛、驴皮源成份检查补充检验方法，阿胶中猪皮源成份检查补充检验方法，鹿角胶中猪皮源成份检查补充检验方法，龟甲胶中猪皮源成份检查补充检验方法[15]。涉及含胶类中成药的补充检验方法主要是针对牛皮源成份的检测，已经发布的品种有阿胶补血膏、阿胶补血口服液、驴胶补血颗粒、妇舒丸、女金丸、阿胶颗粒、阿胶黄芪口服液、妇科止带片等。

再如，半夏为天南星科半夏属植物半夏Pinellia ternate（Thunb.） Breit. 的块茎， 是常用的化痰中药。半夏的市场用量较大，市场上以虎掌南星冒充半夏的问题较为突出[16]。虎掌南星为天南星科半夏属植物掌叶半夏Pinellia pedatisectaSchott 的 块茎，收载于《山东省中药材标准》2012年版[17]、《湖北省中药材质量标准》2018年版[18]、《江苏省中药材标准》2016年版[19]、《河南省中药饮片炮制规范》2005年版[20]等地方标准中。《中国药典》2020年版中半夏标准的检测项目包括性状、鉴别、检查、浸出物等。没有专属性强的质量控制指标。针对这种现象，国家药监局于2019年发布了《半夏药材及饮片生半夏、法半夏、姜半夏、清半夏中水麦冬酸检查项补充检验方法》（BJY 201920），有效地打击了半夏掺伪的行为。

另外，树脂类药材中添加松香酸的问题也比较突出。例如，含有乳香、没药的中成药以松香掺假乳香、没药投料，甚至出现完全以松香代替投料的情况[21-22]。针对此问题，国家药品监督管理部门先后批准了乳香、没药、血竭、沉香、枫香脂、沉香化气丸、接骨七厘散（丸）、小金丸（胶囊、片）、腰痛片、小儿化毒散（胶囊）、礞石滚痰丸、女金丸、洁白胶囊（丸）、沉香化滞丸、风湿二十五味丸、珍宝丸等品种的松香酸检查项补充检验方法。

2.打击中药材及饮片染色

染色问题是中药材及饮片常见的质量问题之一[23]。常见的易被染色品种包括红花、蒲黄、丹参、延胡索、黄柏、五味子等。常用的染色剂有柠檬黄、胭脂红、酸性红73、日落黄、金橙Ⅱ、金胺O、酸性黄36 等。近几年，染色问题已经延伸到中成药，国家药品监督管理部门先后发布了针对牛黄清心丸、朱砂安神丸、胃康灵胶囊、柏子养心丸、精制冠心片、跌打丸、接骨七厘散（丸）、少腹逐瘀丸、宫炎康颗粒、心可宁胶囊、妇科止带片、女金丸、绿袍散、三七伤药胶囊（片）等品种的染色补充检验方法。

3.打击中药非法添加化学药品

自2003年，国家药品监督管理部门批准了135 个关于中成药和中药材非法添加化学药品的补充检验方法[24]。涉及对降糖类、补肾壮阳类、镇静安神类、止咳平喘类、降压类、抗风湿类、减肥类、活血止痛类、清热解毒类等类别化学药品的检测。此后，由于已有批准文号的中药中非法添加化学药品很少出现，此类涉及非法添加化学药品的补充检验也发布较少。

4.打击中药材增重

在中药材及饮片商品流通过程中，不法分子为了追求利润，对中药材及饮片进行增重处理。比如，在穿山甲中添加硫酸镁、食盐、芒硝、明矾等，在通草中添加明矾、硫酸镁、芒硝等，桔梗（饮片）中添加镁盐和铝盐，蒲黄中添加镁盐和钙盐等。上述问题在补充检验方法的严厉打击下，已逐渐减少。但近几年，又出现了新的增重方式。比如，红参掺糖的现象[25]。国家药监局批准了《红参药材及饮片中总还原糖检查项补充检验方法》，有效打击了红参掺糖的行为。

5.打击改变成方制剂工艺

2015年5 月，监管部门在飞行检查中发现，部分企业擅自改变提取工艺，使用3%盐酸代替国家生产标准中规定的使用稀乙醇制备银杏叶提取物。《中国药典》2015年版中，银杏叶测定的是水解成份的含量，因此，无法检查出上述改变提取工艺的行为。这种擅自改变提取工艺的行为，存在“分解药品有效成份，影响药品疗效”的风险。《国家食品药品监督管理总局关于发布银杏叶软胶囊等药品补充检验方法的公告》中公布了《银杏叶软胶囊中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法》《银杏叶滴丸中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法》《舒血宁注射液、银杏叶提取物注射液中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法》《银杏达莫注射液中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法》《银杏叶滴剂中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法》《银杏叶提取物、银杏叶片及银杏叶胶囊中槐角苷检查项补充检验方法》6 个方法[26]。在《总局关于发布银杏叶滴丸和银杏叶软胶囊中槐角苷检查项补充检验方法的公告》中公布了《银杏叶滴丸中槐角苷检查项补充检验方法》《银杏叶软胶囊中槐角苷检查项补充检验方法》。这些方法的发布，为药品检验执法提供了有效的技术依据[27]。

另外，对于工艺中存在未提取投料的问题，采用显微鉴别植物组织的方法即可解决。目前，批准的检查植物组织补充检验方法的中成药品种包括珍黄胶囊、藿香正气丸（加味藿香正气丸）、心宁片、归脾丸（浓缩丸）、胆香鼻炎片、炎可宁片等。

三、建议

中药补充检验方法在中药监管中发挥着重要作用，有效地打击了掺伪造假、染色、增重、非法添加等不法行为[27-28]。其在质量监管中，仍然有改进的空间。主要体现在以下3 个方面。

1.进一步完善药品标准，提高专属性

补充检验方法是对药品中不应当具有的成份进行检测，这也说明了药品标准中设定的指标成份相对于掺伪造假的成份不具有专属性。因此，提高药品标准的专属性对于加强药品监管是十分必要的。在前几年，淡豆豉药材中以黑芸豆冒充黑豆投料的情况比较多见。《中国药典》2020年版中，对其标准进行了提升，建立了黑豆专属性黄酮类成份——大豆苷元和染料木素的薄层色谱鉴别和高效液相色谱含量控制方法[29]。有效地控制了黑芸豆冒充黑豆投料的情况。通过提高标准中指标成份或检测项目的专属性，有效地控制掺伪造假，避免了出现质量问题后，再研究建立补充检验方法，更能提高监管的效率。

2.加强技术储备，提高监管的可预期性

采用已经发布的补充检验方法进行药品监管时，往往存在一定的局限性和滞后性[30]。比如，采用补充检验方法对非法添加中药材及饮片样品进行检测，往往只检测其中一种或几种色素成份。而对于染色行为，自某个药材品种的补充检验方法批准后，造假行为已经开始避免使用法定方法中检查的目标色素，重新寻找游离于标准之外的染色剂进行违法活动。这样就致使补充检验方法在药品监管中的作用大打折扣，捕捉不到违法行为。并且在建立涉及染色剂的补充检验方法时，要确定未知目标的结构，并进一步通过对照品比对，耗费时间较长，降低了监管效率。建议对掺伪造假行为，进行一些前瞻性的研究工作。对于染色行为，可将目前市场上可能存在的非法添加化学品和染色剂进行汇总，建立筛查数据库，做好技术储备。经过建立通用的样品处理和检测方法，可以全面地对掺伪造假进行筛查，快速锁定目标，缩短新的补充检验方法研究周期，具有较强的可预知性，大大提高了监管效率。

3.加强已有补充检验方法的整合，提高检测效率

中药材掺伪造假行为频发和不断变化，造成了同一中药品种在不同时期内产生了多个补充检验方法的现象，这些补充检验方法往往是有不同的研制单位提出的，致使样品前处理和检测条件存在差别。检验检测机构在对同一中药品种按多个补充检验方法检测时，需要进行多次检测，提高了检测成本，浪费了大量的人力和物力。建议相关部门对已有的补充检验方法进行汇总研究，形成统一的方法，以降低检验检测成本。