苗水

上海市食品药品检验研究院

国家药品监督管理局中药质量控制重点实验室

毛秀红

上海市食品药品检验研究院

国家药品监督管理局中药质量控制重点实验室

周恒

上海市食品药品检验研究院

国家药品监督管理局中药质量控制重点实验室

季申*

上海市食品药品检验研究院

国家药品监督管理局中药质量控制重点实验室

人工栽培已逐渐成为中药材的主要来源。为防治病虫草害，中药材在种植过程中需要使用农药，常用的农药种类包括杀虫剂、杀菌剂、除草剂、熏蒸剂以及植物生长调节剂等。2019年发布的《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》（以下简称《意见》）[1]指出：“严格农药、化肥、植物生长调节剂等使用管理，分区域、分品种完善中药材农药残留、重金属限量标准”，为中药全产业链的农药、植物生长调节剂等的使用管理指明了技术方向。如何落实《意见》要求，实现对农药残留的有效控制，成为中药全产链需要解决的问题。本文从分析目前中药中农药残留控制的现状及存在的问题入手，剖析中药中农药残留问题的主要成因，并结合多年积累的监测数据以及国内外食品、植物药安全性控制标准及监管方式，提出实现中药中农药残留有效控制的建议。

1 中药中农药残留的现状

中药中农药残留防控已获得行业广泛关注，并取得了阶段性的成效。为更加有效防控中药中农药残留，有必要进一步摸清中药中农药残留的污染现状。为此，笔者团队多年来依托各项重大课题研究以及国家和地方药品抽检任务，采用高通量方法[2-9]对中药材、饮片及中成药等多类样本进行农药残留的监测，积累了近万个样本的大数据。通过分析与梳理相关监测数据，对检出情况及反映的问题进行探讨与思考。

1.1 农药残留总体检出情况

1.1.1 中药材及饮片中农药残留总体检出率高

多年来的监测数据表明中药中农药残留检出率高。笔者团队对不同药用部位的200 余种4670 批次中药材及饮片进行高通量的农药残留筛查，结果显示中药材中农药残留污染具有普遍性，总体检出率为43.5%，参照《中国药典》（2020年版）及《美国药典》的相关限量判定，总体超标率为13.1%。对样本中检出农药种类进行分析，共计检出246种农药，以杀虫剂、杀菌剂和除草剂为主，其中低毒及中等毒性的农药占比较大，为79.3%，高毒及剧毒农药占比为16.3%。同时，监测数据显示，随着我国对中药材中农药残留监管力度的不断加大，检出农药的种类逐步从高残留、高毒性农药逐渐转变为新型低毒农药。

1.1.2 《中药材生产质量管理规范》（GAP）绿色种植方式的中药材农药检出情况明显优于其他药材

通过对广西、云南等6 个不同种植基地的三七样本进行分析，其中检出农药种类最少的样本来自提倡绿色种植的GAP 种植基地，仅检出腐霉利、烯酰吗啉等低毒农药，而来自其他种植基地的三七检出农药种类高达50 余种，其中27%的检出农药为禁用农药。上述结果表明，通过大力推广GAP 种植基地建设，提倡绿色种植，鼓励使用新型低毒农药，可以有效降低中药材中农药残留水平，提升中药中农药残留的安全性。

1.1.3 中成药中也存在一定程度的农药残留污染，情况不容忽视

通过对600 余批的中成药样品进行农药残留筛查研究，发现部分制剂污染情况较为严重，需要引起重视。如43 批人参养荣丸中农药残留检出率为100%，共计检出16 种农药，其中还包含禁用农药；50 批坤宝丸样品中农药残留检出率也高达100%，共计检出6 种农药；137 批复方益肝灵系列制剂中农药残留检出率为85%，共计检出了11 种农药，包括毒死蜱、甲基异柳磷等毒性较高的农药。此外，在国家药品抽检任务中，也发现其他中成药品种也存在一定的农药残留污染情况。

1.1.4 从中药材到中成药随着生产工艺不同，农药残留具有一定的传递规律和相关性

监测结果表明，生药粉投料的制剂中农药残留检出率普遍较高，由于其生产工艺相对简单，不经提取、分离净化等处理，中药材中存在的外源性农药污染会直接向制剂传递。生产工艺采用提取物或浸膏投料的制剂，由于其经过提取、纯化等工艺可有效去除部分残留农药，故检出率较生粉投料的制剂低，但也存在一定的安全风险。

1.2 检出农药的种类情况分析

1.2.1 部分中药材仍检出禁用农药

禁用农药是在我国中药材种植中明令禁止使用的一类农药，具有高毒性、高残留的特征，会严重影响中药材的安全性，故《中国药典》（2020年版）规定对植物类药材及饮片一律限量。通过对4670 批次中药材及饮片进行筛查，结果显示禁用农药的总体检出率为10.6%。在检出的37 种禁用农药中，六六六、滴滴涕及三氯杀螨醇等有机氯类农药，克百威等氨基甲酸酯类农药以及氯唑磷、甲拌磷及对硫磷等有机磷类农药的检出率最高。按照《中国药典》2020年版四部通则〈0212〉药材和饮片检定通则对禁用农药的限量规定进行判定，总体超标率为5.3%，高超标率的农药主要为滴滴涕、克百威、氯唑磷及甲拌磷等。在检出禁用农药的495 批次中药材中，根及根茎类药材占比最高，为42.3%；花类药材次之，为31.0%；果实种子类药材为9.5%。

1.2.2 部分中药材检出农药种类多

对问题突出的69 种中药材的检出结果进行分析，发现三七、艾叶、菊花、金银花、枸杞子、山楂、白花蛇舌草、陈皮、西洋参等药材的农药检出率高，检出农药种类多。如在167 批次三七中检出农药种类多达138 种，有7.8%的样本检出农药品种多于30 种；金银花和菊花也分别有93 种和56 种农药检出；其他药材如山楂、枸杞子、陈皮、红花、西洋参等也有30 种以上农药品种检出。提示上述药材在种植过程中可能存在较为严重的农药混用、过度使用、轮作间作造成的累积残留等情况，中药材种植环节应重视合理使用农药品种、科学控制安全采收间隔期等。

1.2.3 不同产地来源的中药材残留农药种类差异大

对研究中的所有中药材按照产地进行分析统计，发现不同产地来源的中药材残留农药种类差异大。如山东产金银花与河南产金银花检出农药种类差别较大，内蒙古产桔梗与山东产桔梗农药残留情况存在差异。分析其原因，除去我国地理环境、气候差异等客观原因，主要是由于中药材为小农作物，药材种植过程中，缺少全国范围的统一用药指导，缺乏经过培训的专业种植技术人员，造成各地药材种植用药随意，不仅对中药安全造成影响，还对当地土壤、水质等造成影响。

1.3 植物生长调节剂的检出情况

1.3.1 部分中药材植物生长调节剂检出率高，对中药安全性与有效性造成双重影响

随着中药材人工栽培的增加，种植户受利益驱使，存在使用植物生长调节剂现象，缩短中药材种植周期，以较小的成本投入获得更高的产量。通过对100 余种1049 批中药材中75 种植物生长调节剂的筛查发现，总体检出率偏高，为78%。尤其以根及根茎类药材检出率较高，如麦冬中的多效唑，三七中的复硝酚钠、矮壮素、多效唑及甲哌 等植物生长抑制剂的检出率均高达90%以上。植物生长调节剂不仅影响中药材的安全性，更为严重的是可引起药材性状和内在质量的改变，从而对中药材有效性造成较大影响[10-18]。

1.3.2 部分中药材检出植物生长调节剂种类多

监测数据表明，同批次药材可检出多种植物生长调节剂，如党参同时检出复硝酚钠、矮壮素及甲哌 ，麦冬同时检出多效唑、复硝酚钠及矮壮素。对同一药材的多批次样本进行分析，发现部分药材，如党参、金银花、延胡索及三七，检出10 种以上的植物生长调节剂，表明目前中药材种植过程中存在滥用植物生长调节剂的现象，且有上升趋势。

1.3.3 植物生长调节剂的使用主要以增产为目的

虽然植物生长调节剂有提高作物成活率、增强药材抗逆性等作用，但实际上中药材种植过程中植物生长调节剂的使用，尤其是根茎类药材，多以增产为目的。如麦冬种植过程中使用的多效唑为植物生长延缓剂，通过抑制地上部分的生长，促进地下部分生长，实现产量大幅增加；其他根茎类药材中检出较多的植物生长调节剂，如复硝酚钠、矮壮素、多效唑及甲哌 等，也为植物生长延缓剂。该类植物生长调节剂的使用会降低中药材的内在质量。

总体而言，由于中药材种植过程缺乏专业的农药用药指导，在中药材源头种植中农药滥用问题仍较为突出。主要表现为：农药品种使用无规律，复合农药使用现象严重，过量超范围使用农药的情况时有发生，耐药性导致频繁更换农药，不同作物的轮作间作加剧农药残留的复杂性，盲目使用植物生长调节剂增加产量等。这些问题都对中药的安全性与有效性造成了负面影响，不利于中药的可持续发展。

2 中药中农药残留控制取得的成效

2.1 中药中农药残留的标准体系初步建成

随着我国监管部门越来越重视中药材农药残留安全性控制问题，不断推进了中药农药残留检测标准体系建设工作。《中国药典》2000年版，附录收载了9 种有机氯农药残留的检测方法[19]，各论收载了部分中药材的农药残留限量要求；《中国药典》2005年版增订了12 种有机磷及3 种拟除虫菊酯类农药的检测方法[20]；《中国药典》2010年版第二增补本收载了22 种有机氯类农药残留的检测方法[21]，上述方法均为色谱法；由于中药材基质的复杂性，《中国药典》2015年版收载了质谱法，可有效解决色谱法存在的假阳性与假阴性问题，排除中药材基质干扰，监测的农药及相关化合物达到227 种，大幅提升了检测效率，总体降低了检测成本[22]；《中国药典》2020年版进一步扩增了农药种类，监测的农药及相关化合物达592 种，达到国际食品先进标准水平，同时针对植物类中药材及饮片，增订了33 种禁用农药的一律限量，并配套提供了33种禁用农药的相关检测方法[23]，初步构建了中药材品种、限量及检测方法的农药残留安全性控制标准体系。

2.2 源头种植理念得到初步扭转

多年来的政策引导及标准体系的完善，倒逼行业初步扭转了农药残留安全性控制的观念。中药材生产企业增强了主体意识，一线种植合作社对政策法规有所了解。《中国药典》2020年版对禁用农药实施限量以来，起到了立竿见影的效果。通过实地调研发现，全产业链目前普遍关注及重视禁用农药残留问题。在源头种植方面，种植主体、一线种植农户等均对中药材禁用农药相关情况较为了解，对相关政策表示理解与支持，增强了农药合规使用意识。虽然种植基地不再使用禁用农药，但不规范使用其他农药的情况仍时有发生。

2.3 中药企业对农药残留的全过程防控情况

在国家相关政策的引导下，部分龙头企业逐渐认识到中药的安全性问题，相关企业开始开展农药残留防控技术攻关，对从源头到终产品的全过程进行农药残留控制。笔者团队依托国家中医药管理局中药标准化项目，与国内龙头生产企业联合攻关，针对痰热清注射液、注射用血栓通等中药注射剂大品种，进行了从药材到提取物再到最终制剂的全过程农药残留安全性研究，提出了系统的农药防控措施。在药材源头控制方面，优选了毒性低、残留量低的农药供企业种植环节使用，严格控制安全采收间隔期，从而有效降低了三七等原药材的农药残留水平；在过程控制方面，指导企业细化相关参数，确定生产过程中农药残留的关键控制点，最终实现制剂中农药残留的可防可控；同时针对注射剂的原药材、中间体、最终制剂，制订了企业内控标准，便于企业进行精准过程控制。最终形成了全过程农药残留防控的整体解决方案，大幅降低了最终制剂的安全性风险，保障了产品质量安全，也为其他产品的农药残留防控提供了典型示范。

中药国际化也促进了企业对农药残留安全性控制的重视。发达国家与地区相关法规较为完备，对天然药物的农药残留安全性有着严格的要求，我国中药企业生产的中成药大品种在赴以上地区注册过程中，也认识到农药残留控制的重要性，主动开展了相关产品的全产业链农药残留安全性控制。

3 中药中农药残留控制面临的问题和挑战

3.1 中药材的农药登记制度尚不完善

现行的农药登记制度无法满足中药材农药使用需求。中药材为小农作物，在整个农业管理体系中尚未纳入重要的地位。长期以来，缺乏农药在中药材种植中的登记，没有科学的用药指导，导致中药材种植过程中农药使用不规范。由于农药登记制度不完善，也导致中药中农药残留限量标准相对较少，还不能形成有效的倒逼机制。

3.2 中药材GAP 种植规范性与人员专业性有待加强

中药材GAP 种植的规范性有待加强。国家推行中药材GAP 种植多年，大部分药材虽然已经实现了人工规模化种植，但离规范化种植还有一段距离，重产量、轻质量问题比较突出，绿色种植与规范用药理念亟待加强，为追求经济利益，盲目使用农药的现象时有发生。

中药材GAP 种植中缺少专业种植技术人员。中药材种植从业人员门槛低，缺少经过系统培训的专业种植技术人员，难以形成科学的农药作业指导与技术规范，无法对一线种植农药的选择、发放、使用等进行统一指导，致使种植环节农药使用不规范，超剂量、超范围、使用复合农药的现象较为普遍。

3.3 中药材源头和过程控制规范管理意识有待完善和提高

中药材产业链中尚无针对农药残留污染防控的统一操作规范。在种植、加工、流通和贮存等各环节常出现违规用药现象，导致农药残留污染风险加大。如种植过程中常出现种植过度密集、通风不畅，导致病虫害多发，由于缺乏指导与规范，超范围超限量使用农药；在药材采收过程中未注重及时干燥，使用杀菌剂防止药材腐烂；药材贮存环境缺乏温湿度的合理控制，违规使用杀虫剂或熏蒸剂防虫防蛀。以上操作过程均会造成中药材农药残留污染，加工与贮藏环节的农药使用甚至会对药材品质造成影响。

3.4 中药材农药残留限量标准制订尚存在差距

我国中药材农药残留限量标准制订仍处于起步阶段，基础相对薄弱，与国际先进理念还存在差距。国际上食品的农药监管体系较为成熟，限量制订具有较为一致的规则。国际食品法典委员会（CAC）制订的农药残留标准已成为世界贸易组织（WTO）成员国间贸易的参考标准，该标准提供了农药残留风险评估模式、相关农药每日允许摄入量（ADI）数据及最大残留限量（MRL）设定方法，各国可以此作为参考，依据本国相关科学评价实验制订农药MRL。发达国家基于农药登记制度，《药用植物种植和采集质量管理规范》（GACP）条件下的田间残留试验，制订农药最大残留限量，而对于未设定限量的农药，则规定该类农药不得检出。我国食品相关限量制订方法与发达国家一致，且近年来食品中农药残留限量的制修订工作明显加快。2014～2021年，我国食品安全国家标准GB 2763《食品安全国家标准 食品中农药最大残留限量》规定的限量指标，由387 种农药3650 项限量跃升到548 种农药10074 项限量，与发达国家限量标准水平接轨[24-25]。目前中药材农药限量尚未制订完善的标准，与相关部门的协调不充分，缺乏限量制订与转化的有效方法等有关。

《美国药典》《欧洲药典》等标准对所有植物药设置了106 种农药的70 项限量[26-27]，同时规定按照GACP 生产的植物药可免于执行上述限量，可执行规范田间试验得到的更为科学的限量。《美国药典》还规定106 种农药以外的农药可依其他法规执行限量，如美国环境保护署的限量；对于法规未规定的农药，则提供了兜底的处理办法。以《美国药典》为代表的发达国家药品标准针对植物药农药残留形成了较为全面的限量标准体系。《中国药典》2020年版规定了植物药中33 种禁用农药的限量，对个别品种的五氯硝基苯有限量要求，另对人参、西洋参规定了16种有机氯的限量。除上述限量外，没有按其他法规执行限量的要求，说明了我国中药中农药残留限量标准的有待进一步完善。

3.5 中药农药残留检测方法有待研究完善并应用推广

中药农药残留检测方法体系需不断发展。《中国药典》虽建立了较为完善的检测方法，但主要为通用性方法，面对复杂的中药材基质与性质特殊的农药，存在一定的局限性。同时，一线种植中农药使用变化频繁，农药残留相对复杂，现有方法监测农药的种类和范围需要不断完善更新。

行业对农药残留检测方法的认识存在不足。目前《中国药典》2020年版收载了592 种农药及相关化合物的检测方法，部分从业人员认为现行方法检测技术复杂，成本高昂。实际上，《中国药典》2020年版的方法采用了国际主流的高通量检测方法，科学合理高效，虽然在前期方法建立与确认成本上投入相对较大，但方法运行后，相较传统方法可大幅节约成本和时间，建议加大对《中国药典》2020年版检测方法的宣传与学习力度，提升行业技术水平。

3.6 中药风险监测与预警体系尚未完全形成

我国中药风险监测与预警体系处于初级阶段，有效预警、防范与控制风险的作用还未完全发挥。风险监测是实现对农药残留等外源性污染物有效控制的重要手段，是监管工作深入推进的体现。风险监测数据不仅是生产环节中内部自我监控和外部监督检查的重要依据，更是支撑风险评估制度的基石。通过严格的质量监控、缜密的数据监测、科学的分析评估、有效的工作总结，预警中药农药残留可能出现的风险，进而控制与防范风险。目前我国食品相关部门已全面实施风险监测计划，而中药材风险监测工作尚未形成完善的体系，亟须参照相关管理办法，开展中药材风险监测与预警体系建设工作。

3.7 农药残留技术人员的业务水平有待提高

相关技术人员在农药残留分析方面基础薄弱，难以有效实现对中药的安全性控制。农药残留分析工作是中药全产业链农药残留有效控制的重要环节，由于中药基质较为复杂，需要技术水平高、专业性强的人才。农药残留分析为复杂的痕量分析，样本的前处理方法、仪器分析方法、结果判定方法与质控技术都与常量分析有本质的不同，目前从事农药残留分析的相关技术人员存在缺少相关基础知识等情况，无法保证分析结果的准确性。

4 中药中农药残留有效控制的建议

针对中药中农药残留的防控现状，建议从如下方面开展工作，逐步实现对中药中农药残留的有效控制。

4.1 加大专业种植人才的培训力度，从源头上指导规范用药

在中药材种植过程中，亟须建立中药材病虫害防治专业化组织，培养一批中药材种植与植物保护技术人才队伍，指导一线种植人员熟悉农药性质及使用方法，根据中药材生长特点，合理选用农药，规范使用农药，严格控制农药使用的安全采收间隔期，严禁在中药材上使用高毒、高残留农药，严格控制浓度和使用次数，因地制宜建立起相应的中药材病虫害防治规程。加强中药材专业化种植研究，探讨农药的使用对中药材轮作间作的影响。辐射带动一线种植人员规范中药材种植过程中的农药使用，从源头上解决中药材农药残留控制问题。

4.2 提升中药全产业链的农药残留控制理念，实现全链条过程控制

4.2.1 建立中药材的质量安全追溯体系，倒逼种植户进行标准化生产

中药农药控制不仅是种植过程中的问题，也需进一步加强全产业链的农药残留控制理念，形成行业合力，才能从根本上扭转中药的农药残留现状。需强化行业GAP 种植意识，各中药材种植基地应根据当地特色，制定中药材种植、采收、贮藏、运输全链条的标准化生产规程，建立中药材的质量安全追溯体系。通过追溯体系对生产源头进行标准化管理，指导源头通过科学用药、合理施肥来减少农药残留。相关监管部门应对中药材生产全过程进行监管，及时发现和解决存在的问题。

4.2.2 推广绿色防控技术，减少化学农药的使用

逐步转变中药材病虫害的防控方式，大力推广以农业防治为基础，以生态调控、物理防治和生物防治为重要手段的绿色防控技术模式。根据中药材生长特点，优化田间种植方案，加强田间管理，降低病虫害发生的概率。集成灯光诱杀、色板诱集、性诱剂诱杀等多种生物、物理手段开展病虫害综合防治。推广生物农药、植物源农药等安全低毒农药，降低化学农药的使用。此外，建议以统防统治为抓手，积极引入专业化服务组织推广应用绿色防控技术。

4.3 完善中药中农药残留控制标准，形成更为有效的监管体系

4.3.1 进一步完善禁用农药的限量制订

在33 种禁用农药限量的基础上，建议针对近年来相关公告出现的中药材中禁用农药如甲胺磷等，开展相关研究，逐步完善禁用农药的限量标准。

4.3.2 参照国内外标准开展一般常用农药的限量转化

中药材为小农作物，种类繁多，基于农药登记管理制度的限量制订工作投入大，耗时长，短期无法满足监管需求。建议可借鉴食品及国外天然药物相关限量标准，并研究转化为中药材的农药残留限量。

4.3.3 逐步开展基于农药登记制度的限量制订

加强相关部门间的合作力度，促进农药在大宗中药材上进行登记。确定农药优先制订列表，开展规范田间残留试验，摸清农药残留消解动态规律，根据毒理学数据、我国中药消费量数据及最终残留试验数据进行风险评估，制订相应限量。

4.3.4 建立完善中药农药残留检测方法体系

建议多层次推进检测方法体系建设，满足不同场景下的农药残留检测需求。研究发展中药中农药残留高通量非靶向筛查技术，针对特殊中药材基质或特殊农药的个性化检测技术，以及针对特定类别农药的快检技术等。

4.4 加强对中药材滥用植物生长调节剂的监管

4.4.1 尽快出台植物生长调节剂的方法和限量标准，扭转植物生长调节剂滥用现象

植物生长调节剂性质复杂，应加强研究建立相关检验方法，积累监测数据，积极开展田间试验及风险评估研究，尽快制订植物生长调节剂限量，解决中药材种植过程中的植物生长调节剂滥用问题。同时，针对大宗药材或特定药材，启动对植物生长调节剂的风险监测，适时推出有关限量及配套检验方法，形成倒逼机制。

4.4.2 开展植物生长调节剂对中药材内在质量影响的研究

与其他农药不同，植物生长调节剂对中药材的安全性与有效性均可能造成影响，需要两方面同时进行研究，为相关监管政策的出台提供有力的技术支撑。植物生长调节剂的使用距离药材的采收间隔时间长，残留量低，部分植物生长调节剂降解快，甚至无残留，仅制订植物生长调节剂的限量指标难以解决问题，需要深入研究其对中药材品质的影响，视情况增加相关技术指标，双管齐下，才能真正实现对中药材中植物生长调节剂的有效控制。

4.5 组织开展风险监督工作，促进科学监管

4.5.1 全面启动中药材中农药残留安全性专项风险监测任务

科学选取监测参数与检测标准，对大宗药材、药食同源药材及安全风险大的药材开展系统风险监测，持续地收集数据，预警可能出现的潜在安全风险，提前进行风险干预与管控。另外，应及时评估影响中药材质量安全的风险因素，及时更新制定中药材质量安全风险控制的措施和标准。

4.5.2 尽快建立全国性的风险监测与预警体系

风险监测是国内外农业与食品安全监管部门普遍使用的食品安全控制手段，用于防控食品安全隐患。现阶段，建议可参考食品风险监测相关方法，依托国内权威实验室，建立全国性的中药风险监测与预警体系，启动中药中安全性专项风险监测任务，掌握中药潜在安全风险，预警可能出现的安全隐患，为中药农药残留安全性监管的深入推进提供技术支撑。