张清波

黑龙江省药品检验研究院

笔雪艳

黑龙江省药品检验研究院

曲范娜

黑龙江省药品检验研究院

中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、分离、浓缩、干燥、制粒而成的颗粒,在中医药理论指导下,按照中医临床处方调配后,供患者冲服使用[1]。中药配方颗粒既保留了中药汤剂和中医辨证施治的精髓，又免去了传统煎煮的麻烦。自投入临床使用以来，以其剂量准确、即冲即服、携带方便等优点，迅速得以推广。中药配方颗粒是对传统中医药学科的弘扬和发展，其推广使用具有历史性意义。

中药配方颗粒的质量监管纳入中药饮片管理范畴，因归属于中药饮片，中药配方颗粒具有传统中药饮片所享有的一些政策红利，比如可以进入医保、不计入公立医院药占比、不取消医院加成、不纳入集中采购等，得到了广大生产企业的青睐，在市场占比上有较快的增速，市场规模稳步增长[2]。市场需求规模的增长和临床需求用量的增大对中药配方颗粒的质量控制也提出了越来越严格的要求，为了规范中药配方颗粒的监管，国家药品监督管理部门先后颁布了《中药配方颗粒管理暂行规定》《中药配方颗粒质量标准研究的技术要求》。中药配方颗粒源于中药饮片，中药饮片的质量控制一直是业界关注的重点，中药配方颗粒的质量控制也一直受到监管部门和行业的共同关注。如何确保中药配方颗粒保留中药饮片的疗效、避免存在于中药饮片的系列问题？本文就中药配方颗粒的质量控制情况进行分析和讨论，并提出一些思考和建议，旨在促进中药配方颗粒产业的健康发展。

一、中药配方颗粒质量控制现状

随着中药配方颗粒各项政策的出台和中药配方颗粒产业的逐步发展，其质量控制方式也在不断地变化和完善。

在中药配方颗粒试点研究生产的初期，其质量控制模式为企业内控标准。中药配方颗粒成品质量标准内容多以定性为主，其质量控制指标一般参照相应药材的国家标准制定，含量测定多为单一化学指标。生产过程质量控制多采用原料入选标准、浓缩浸膏内控标准、半成品质量控制标准、包装规格和包装材料标准。在分析方法上多采用薄层色谱、高效液相色谱、气相色谱以及紫外光谱等现代分析技术。这个时期的中药配方颗粒质量控制方法基本上沿用了中药及饮片的标准模式，中规中矩，初具雏形。

随着试点生产的逐步开展，中药配方颗粒在临床应用数量的增加，尤其是部分省份开展的省内试点企业的增加，促进了企业内控标准的提高。随着药材饮片标准的不断完善，不少省级药品监督管理部门制订了中药配方颗粒的标准，如广东、广西、天津等，这些标准对不同企业生产的中药配方颗粒质量的统一具有一定的积极意义。在前期工作经验的积累当中，各单位积极探索更好的中药配方颗粒质量控制方法，使其质量控制方式进一步完善。

2016年8 月，国家药典委员会发布《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求（征求意见稿）》，预示着中药配方颗粒质量控制的新模式或将开启。2017年6月以来，国家药典委员会在6 家试点生产企业试点成果的基础上,综合已有研究积累的企业、科研机构提出的研究数据，形成统一标准，对外公示了160 个中药配方颗粒品种的统一标准,覆盖约1/3 的常用中药材。新标准中应用了特征图谱质量控制技术,强化了中药配方颗粒的整体质量控制水平，尤其是标准制定过程中引入了“标准汤剂”的概念,不仅使中药配方颗粒工艺制订的合理性和质量控制有了衡量的依据，更是推动了中药质量控制模式的创新和发展。在过去的中药质量控制模式中，多以对照药材和对照品为参照，虽有一定的合理性，但不能完全表征中药的质量。将中药标准汤剂作为工艺制订和质量控制的衡量依据，更加体现出从整体上对中药配方颗粒进行质量控制的思路，符合中药古代唯物论和辩证法的思想。

二、中药配方颗粒质量面临的主要挑战

一是原料药材问题。首先，中药配方颗粒源于中药材，中药材自身存在着一系列问题。如中药材在种植养殖环节、采收加工环节、生产流通环节均存在一定的问题。具体表现在标准化和规范化种植养殖落实不到位、农药化肥滥用造成有害物质残留、操作不规范导致劣质药材增多、违法染色增重和掺杂使假现象屡见不鲜等[3]。其次，原料药材来源不固定。部分多基原药材混用，如甘草与胀果甘草混合投料的问题。同时，产地相对不固定，部分品种使用的原料产地区域范围过大。还有不同采收季节等因素对药材的质量均有影响。中药讲究道地药材,药材的采集地点、采收时间以及采集后的加工、贮存方式都对中药材的质量有很大的影响。建议在《中国药典》的基础上建立各个中药材的企业标准，对选用制备中药配方颗粒的药材进行严格把关[4]。

二是饮片炮制加工不规范。中药炮制遵循中医药理论的指导，可以对中药材起到增效减毒的作用。中药饮片是中药配方颗粒的前身，其炮制加工的规范性直接关系到中药配方颗粒的质量。首先，部分品种饮片加工炮制不到位，主要工艺参数不明确，如炙甘草，不同企业炮制时蜂蜜的加入量不一致。其次，每个省（自治区、直辖市）的炮制规范也不尽相同，缺少统一的标准。直接影响了中药配方颗粒的质量和疗效。建议规范炮制方法，改进炮制工艺，进一步保证中药配方颗粒临床用药的有效性和安全性。

三是浸膏收率不稳定。浸膏收率与中药配方颗粒的质量和成本关系密切，是中药配方颗粒生产过程的重要参数。中药配方颗粒的浸膏收率可以反映原料中药材和饮片的情况，如白芍饮片标准汤剂的浸膏收率与白芍饮片的厚度成反比[5]。中药配方颗粒的浸膏收率既受前处理、浸泡方式、煎煮次数、加水量、煎煮时间等工艺参数控制，也受生产企业设备性能状态的影响。不同企业生产的同一品种浸膏收率差异较大，除原料药材的影响因素外，主要是个别企业片面追求高收率，导致提取过度。中药配方颗粒的浸膏收率与中药配方颗粒的生产、质量关系密切，但不是越高越好。应按照《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》，做到出膏有度。建议严选药材，同时采用正交试验等科学系统的方法，摸索恰当的工艺参数，使出膏率相对稳定合理。

四是鉴别专属性不强。有些中药配方颗粒的鉴别方法缺乏一定的专属性。主要体现在该鉴别方法无法区分同品种不同基原的中药材，或无法区别同基原不同炮制品制成的中药配方颗粒。针对这种缺乏有效的专属性鉴别的标准，建议通过文献检索或实验研究，找到同品种不同基原药材或不同炮制品之间的差异，从而进一步完善标准，重新拟定鉴别方法或重新选取参照物质，使同品种不同基原的中药配方颗粒或同基原不同炮制品制成的中药配方颗粒拥有专属性的鉴别方法。

五是含量指标单一。部分品种仅采用一个化学成份进行定量控制，无法完全体现其整体质量情况。在早期的中药标准中，多采用一个化学成份进行定量控制。随着技术的发展和标准的完善，出现了越来越多的可以反映中药整体质量的检测方法，一些多指标成份的含量测定方法及其衍生的一测多评法已经广泛地应用于中药及中药配方颗粒的研究。例如，徐小琼等[6]建立了超高效液相色谱法（UPLC）同时测定甘肃省各产区当归中8 个指标成份的含量。杨贵雅等[7]对丹参中8个活性成份进行含量测定。卢蕾等[8]建立一测多评法同时测定黑参中12 种皂苷类成份的含量。杜俊潮等[9]建立了天麻标准汤剂中存在转化关系的6 种成份的一测多评方法和指纹图谱。建议用多指标的含量测定方法替代单一指标的含量测定方法，更全面地控制中药配方颗粒的质量。

《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》对科学规范制订标准提出基本要求，明确要从原料药材源头抓起，研究揭示药材-饮片-标准汤剂-中间体-成品的质量传递属性，强化特征图谱或指纹图谱的应用。

三、中药配方颗粒质量控制对策

一是制定“最严谨的标准”。首先，从技术要求中的相关规定入手。《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》对科学规范制订标准提出基本要求，明确要从原料药材源头抓起，研究揭示药材-饮片-标准汤剂-中间体-成品的质量传递属性，强化特征图谱或指纹图谱的应用。其次，在科技日新月异的发展中不断探索，将新概念新技术新方法应用于中药配方颗粒的标准。其中，标准汤剂作为衡量中药配方颗粒的标准参照物，既蕴含了所含药味的整体物质基础，也体现了制备工艺过程的影响因素[10]。以中药标准汤剂为标尺，标化生产过程，衡量产品质量，建立中药配方颗粒相应的质量标准，是保证中药配方颗粒质量稳定均一、临床应用安全有效的有效措施之一[11]。同时，标准提高是永不停息的追求，随着科学的进步，社会和经济水平的提高以及行业的发展，中药配方颗粒标准也应不断提高和完善[12]。不断尝试，将更多可以体现中药多成份、多靶点特性的整体质量控制方法应用到中药配方颗粒的标准中。最后，注重安全性控制。中药配方颗粒源于中药材，中药材在栽培过程中，存在大量使用高残留农药、杀虫剂、助壮剂、膨大剂和各种化肥等现象[13]，而且中药材的采收加工和仓储运输等多方面因素也影响了中药材的质量，为了避免中药配方颗粒存在中药材的系列安全性问题，要将农药残留、重金属及有害元素、真菌毒素等控制贯穿于研究的始终。

二是实施生产全过程管理。发展中药配方颗粒生产全过程质量控制管理技术是保障中药配方颗粒产品质量的前提，也是引领中药配方颗粒制造产业提升的关键路径。一些战略规划提出，应加快运用自动化、信息化、过程分析技术、大数据等技术，广泛采集和分析生产过程的数据和信息，提高质量控制管理技术，推动产品质量提升[14-15]。中药配方颗粒的生产过程管理是一项繁杂的工作，包括很多方面的内容，如物料调度管理、工艺流程管理、车间物料管理等，这些方面的管理都是生产过程管理中需要考虑的实际问题[16]。针对上述问题，中药配方颗粒生产企业应履行药品上市许可持有人的相关义务，实施全过程管理，并具有全过程追溯及风险管理能力。生产企业应制定每个品种的详细生产工艺、标准操作规程，严格按照《药品生产质量管理规范》（GMP）有关规定，不断完善系统理论知识和实践经验，并加强企业自律，加强科研力量的投入。

三是加强事中事后监管。《国务院关于加强和规范事中事后监管的指导意见》[17]提出深化简政放权、放管结合、优化服务改革，进一步加强和规范事中事后监管，以公正监管促进公平竞争，加快打造市场化、法治化、国际化营商环境。中药配方颗粒的监管工作，也要求药品监督管理部门构建事中事后监管机制。中药配方颗粒的事中事后监管机制包含三条主线：产品的事中事后监管、药品质量保证体系的事中事后监管、市场主体的事中事后监管[18]。具体方式包括采用日常监管、专项检查、飞行检查、联合检查等多种模式，同时还有开展抽检、评价等方法，及时发现处置存在的风险隐患。

质量控制是保证中药配方颗粒疗效的根本。中药配方颗粒的质量控制，直接关乎百姓的用药安全有效和中医药产业健康持续发展，要按照习近平总书记“四个最严”的要求，强化齐抓共管，促进中药配方颗粒产业的健康发展。