周宸 卢家桀

(1.四川大学华西医院华西临床医学院，成都 610041；2.四川大学华西医院感染性疾病中心，成都 610041)

烟曲霉感染性心内膜炎是真菌感染性心内膜炎的一种，具有发病率低、诊断难、致死率高、预后差、易复发的特点[1- 2]。伏立康唑是烟曲霉感染性心内膜炎治疗中至关重要的药物，而伏立康唑的血药浓度在个体之间差异较大，因此伏立康唑个体化治疗至关重要。本文报道1例基于伏立康唑血药浓度检测的烟曲霉感染性心内膜炎患者个体化诊治过程，对临床诊断及治疗提供思路。

1 临床资料

患者,男，41岁，因“视物模糊、头晕1个月余，反复发热20 d，加重伴意识不清4天”于2020年10月10日入院。入院前1个多月，患者打篮球时突然出现视物模糊，伴头晕，3 d后症状加重，表现为词不达意，伴头痛，不伴恶心呕吐，于我院诊断为“脑梗塞，二尖瓣狭窄伴赘生物、二尖瓣穿孔”，急诊行脑血管造影+血管内取栓术，并择期于全麻体外循环下行二尖瓣成形术，术后转入当地医院继续治疗。入院前20 d，患者出现发热，最高体温39.2℃，先后予哌拉西林他唑巴坦、美罗培南及万古霉素抗感染，但患者仍反复发热。入院前4 d，患者出现烦躁、言语不清及大便失禁，血压波动于80/50 mmHg左右，无胸痛、气促，无恶心呕吐、腹痛、腹泻及黑便，为进一步诊治入我院。

入院查体：体温38.1℃，心率64次/分，呼吸21次/分，血压108/78 mmHg，昏睡状态，表情淡漠，双侧瞳孔等大等圆，直径约5 mm，对光反射迟钝。双肺叩诊呈清音，听诊呼吸音清，仅闻及少量湿啰音。心界正常，心律齐，心尖区闻及收缩期杂音。辅助检查：超声心动图：二尖瓣成形术后，二尖瓣增厚，后瓣赘生物形成，反流(重度)，三尖瓣反流(轻度)，对比术后超声心动图可见二尖瓣赘生物为术后新生(见图1)。血常规：白细胞 9.79×109/L，中性分叶核粒细胞百分率 81.4%；C-反应蛋白91.20 mg/L，白细胞介素6 63.60 pg/mL，降钙素原 0.14 ng/mL ；GM试验：4.38GMI(GM Index参考值：<0.5)，G试验： 599.11 pg/mL(参考值：<70 pg/mL阴性；70～95 pg/mL需连续监测；>95 pg/mL 阳性)；尿钠素2 334 ng/L；肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT) 222 IU/L，门冬氨酸氨基转移酶(AST) 108 IU/L，γ-谷氨酰转移酶 (Gamma-glutamyltransferase, GGT) 132 IU/L，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP) 156 IU/L；凝血酶原时间 18.9 s。患者入院诊断如下：①脓毒症；②感染性心内膜炎；③二尖瓣脱垂伴重度反流及后瓣穿孔；④二尖瓣成形术后；⑤脑梗塞；⑥蛛网膜下腔出血；⑦双眼Terson综合征；⑧右侧大脑中动脉M1段急性栓塞血管内取栓术后再通；⑨肺部感染；⑩肝功能异常；低蛋白血症。

图1 入院后超声心动图提示二尖瓣增厚伴瓣赘生物形成Fig.1 Echocardiography at admission showing thickened mitral valve with vegetation formation

入院后予伏立康唑联合美罗培南经验性抗感染治疗，首日予伏立康唑负荷剂量300 mg/12 h静滴，1 d后调整为200 mg/12 h静滴。入院第2天行首次宏基因组下一代测序(metagenomics next-generation sequencing，mNGS)，提示检出烟曲霉(序列数：79)(见表1)，临床诊断：“脓毒症 (烟曲霉)；感染性心内膜炎：烟曲霉？”。遂根据中外指南[1-2]，继续予伏立康唑200 mg/12 h静滴。经治疗后患者体温高峰逐渐降低，于入院后第6天体温恢复正常，且神志清楚，视力较入院时有所恢复。入院第12天复查伏立康唑血药浓度，谷浓度降至1 μg/mL以下。排除剂量错误、吸收问题、相互作用后调整剂量为300 mg/12 h静滴，按此剂量使用28 d，期间监测伏立康唑血药浓度，大多在参考范围(1.5～5.5 μg/mL)内。在此期间，患者症状明显缓解，且于入院第18天复查mNGS，检出烟曲霉(序列数：3)，提示伏立康唑治疗有效。入院第40天复查伏立康唑血药浓度升至6.680 μg/mL，将方案调整为200 mg/12 h静滴。入院后第39天，第三次复查mNGS示未在外周血中检测出烟曲霉序列，有手术指征，故患者转至心脏外科行“二尖瓣置换术”。手术顺利，术后未见明显感染征象，术后14天病情稳定，故转回感染科继续原方案抗真菌治疗。入院第59天复查伏立康唑血药浓度降至0.501 μg/mL，经评估后再次将伏立康唑调整为300 mg/12 h静滴，连续使用9 d后出院，出院后继续伏立康唑300 mg/次，2次/日口服。住院期间伏立康唑血药浓度变化见表2。伏立康唑治疗期间，患者没有出现明显的胃肠道及神经系统不良反应，入院时的肝功能异常经保肝降酶治疗后肝功能逐渐好转。出院后随访1年，患者除视力未进一步恢复外，余未诉不适，伏立康唑血药浓度在正常范围内，复查炎性指标无异常，超声心动图提示人工机械瓣功能未见明显异常(见图2)。

表1 住院期间患者mNGS检测结果Tab.1 Results of mNGS during hospitalization

表2 住院期间伏立康唑用药及血药浓度监测情况Tab.2 Adjustment and therapeutic drug monitoring of voriconazole during hospitalization

(续表)

图2 二尖瓣置换术后超声心动图提示二尖瓣机械瓣未见异常，赘生物消失Fig.2 Echocardiography after mitral valve replacement showing mechanical valve with good function and the vegetation disappeared

2 讨 论

真菌感染性心内膜炎发病率很低(1%～6%)，大多在人工瓣膜植入术后发生，以念珠菌属为主要病原菌，烟曲霉感染性心内膜炎相对少见[1-2]。真菌心内膜炎有治疗疗程长、预后差的特点，其死亡率可高达30%～50%，且容易复发[1-2]。然而，曲霉感染性心内膜炎患者的血培养阳性率极低，研究表明大多曲霉感染性心内膜炎主要依靠术后大体标本病理确诊[3]。由于目前病原体有多样化的趋势，传统微生物检验，包括微生物形态学、病原体培养、抗原抗体及靶向核酸检测等方法在辅助确诊未知病原微生物上存在局限[4-6]，而mNGS技术可以在一定程度上弥补这些局限。mNGS技术通过对样本中所有核酸进行无偏性测序，同时基于庞大的病原微生物数据库，利用算法对样本中含有的疑似病原微生物序列进行检测，使得其逐渐成为辅助临床病原微生物确诊的重要手段。

本病例感染性心内膜炎诊断明确，但缺乏直接病原学依据。基于真菌G、GM试验结果及抗细菌治疗无效、伏立康唑治疗有效，结合首次血液mNGS结果，故考虑病原菌为“烟曲霉”。此外，在后续的治疗过程中，mNGS显示患者烟曲霉菌序列逐渐减少，从病原学方面证实了伏立康唑的疗效。因此，mNGS在病原学诊断和疗效评估方面均具有较重要的临床价值。

根据指南，真菌感染性心内膜炎的诊断较困难，确诊前应进行经验性用药。伏立康唑可以抑制真菌麦角甾醇的生物合成，通过破坏细胞膜从而达到抗真菌效果，是治疗烟曲霉感染性心内膜炎的首选药物，建议治疗疗程为至少4周[1,7]。也有建议棘白菌素或者两性霉素B脂质体作为烟曲霉感染性心内膜炎的辅助治疗药物[2]。在本次报道的病例中，该患者有明确的“二尖瓣成形术”手术史，且术后反复高热，在外院经验性先后使用予哌拉西林他唑巴坦、美罗培南及万古霉素抗感染后效果不明显，初步怀疑不是单纯的细菌感染，不排除其他病原菌感染的可能性。入院后真菌G及GM试验阳性，考虑真菌感染可能性大，故经验性使用伏立康唑联合美罗培南抗感染治疗，并积极寻找病因。经外周血NGS结果显示烟曲霉感染，故单用伏立康唑抗感染治疗，并于患者病情稳定后行外科治疗。经伏立康唑治疗后，患者发热等症状好转，从而临床诊断烟曲霉感染性心内膜炎。

伏立康唑的非线性药代动力学特点导致其血药浓度在个体之间有较大差异。相应的，影响伏立康唑血药浓度的因素主要与人体代谢能力相关，其中患者年龄、BMI、肝功能、饮食、药物相互作用及CYP2C19基因多态性等均是影响血药浓度的重要因素。基于伏立康唑的药代动力学特点，临床通常需要监测血药浓度(therapeutic drug monitoring, TDM)以提高其临床疗效和安全性[11-12]。本病例肝功能异常、病程较长、抗真菌治疗时机较晚，有严重的脓毒血症，为使伏立康唑既能达到有效的血药浓度以保证疗效，又能尽可能减弱因血药浓度过高所致的药品不良反应，在用药期间对该病例进行了伏立康唑血药浓度监测并根据结果调整治疗方案。根据指南[9]推荐，我们予患者伏立康唑300 mg/12 h为负荷剂量，再以200 mg/12 h维持治疗。治疗期间TDM目标为将伏立康唑的稳态谷浓度控制在1.5～5.5 μg/mL。根据中国药理学会制定的《伏立康唑个体化用药指南》[13]对伏立康唑TDM的推荐，血药浓度低于阈值，复测后仍低于目标值，再将剂量提高50%。在该病例治疗过程中，根据TDM结果调整伏立康唑剂量过程中，患者没有出现药物不良反应，且抗真菌效果显著，查血检测相关生化指标趋于正常，提示在伏立康唑用药期间，TDM在用药过程中的监测和辅助用药作用是不可或缺的。

曲霉感染导致的心内膜炎发病率虽低，但病死率高，病情重、诊断困难以及药物用量的控制是本病治疗的难点。在本病例的诊疗过程中，我们通过mNGS技术明确了病原菌，并通过TDM调整伏立康唑的用量，既保证了患者的治疗效果，又减少了药物不良反应的发生，为烟曲霉感染性心内膜炎的内科治疗提供了一种安全有效的诊疗选择。