葛新滢，邵露露，高雪林，何荣霞

兰州大学第二临床医学院 兰州大学第二医院产科，兰州 730030

子痫前期被认为是一种以惊厥性癫痫发作为特征的疾病，通常在妊娠晚期发作，分娩胎儿及胎盘后症状缓解［1-2］。国内子痫前期的发病率为9.4%，在国外为7%～12%，是全世界孕产妇和胎儿死亡率增加的主要原因［3］。终止妊娠是子痫前期的惟一有效治疗措施，但同时增加了早产及剖宫产率，甚至可导致母儿心血管疾病的发生［4］。细胞外信号调节激酶1（ERK1）和ERK2 均属于丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）家族，位于细胞质中，具有高度相似性，在人、小鼠和大鼠之间的氨基酸同一性＞95%，因此统称为ERK1/2［5］。细胞内外刺激可诱导Ⅷ区的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，通过经典的Ras-Raf-MEKERK1/2 途径激活ERK1/2，参与细胞生长、增殖、分化、侵袭和凋亡等多种生理病理过程［6-7］。ERK1/2对胚胎的正常发育至关重要，在人类绒毛滋养层分化和胎盘滋养层侵袭中发挥作用，与子痫前期的发生密切相关［8］。本文就ERK1/2 参与子痫前期发病的调控机制作一综述，为临床上子痫前期的预防和治疗提供新思路。

1 ERK1/2调控炎症免疫反应参与子痫前期发病

母胎界面是免疫耐受开始和发展的部位，一方面在先天性免疫过程中，自然杀伤细胞、巨噬细胞和树突状细胞通过调节炎症在耐受中起关键作用；另一方面在适应性免疫过程中，调节性T细胞增殖对于确保对胎盘的免疫耐受至关重要。子痫前期的特征正是这种母体免疫耐受性的改变，滋养细胞炎症反应是胎盘功能紊乱的一个特点［9-10］。胎盘是白细胞介素6（IL-6）分泌的主要来源之一，而不同类型细胞均会产生IL-6，以响应由各种刺激触发的多种信号转导途径。研究显示，镉可通过ERK1/2的活性氧（ROS）依赖性激活诱导滋养细胞产生IL-6［11］。在子痫前期发生和发展过程中均存在微小RNA（miRNA）的差异性表达，let-7b 就是其中之一［12］。GAO 等［13］发现，子痫前期孕母的胎盘中let-7b 表达下调，而当let-7b 过表达时，可通过ERK1/2信号通路导致滋养层中肿瘤坏死因子α（TNF-α）表达降低、IL-6 表达升高，从而对人胎盘滋养细胞的功能产生有益影响。

2 ERK1/2激活氧化应激反应参与子痫前期发病

胎盘具有复杂的抗氧化反应系统，包括超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）酶，对于维持ROS的作用平衡具有重要作用。当ROS的产生超过内源性抗氧化防御时，就会发生一个称为氧化应激的过程。氧化应激现在被认为是妊娠期间与胎盘相关疾病有关的重要病理因素，例如子痫前期、妊娠期糖尿病和胎儿生长发育迟缓等［14］。过氧化氢（H2O2）是ROS 家族的一个稳定成员，是细胞氧化应激级联反应的重要终末代谢产物。H2O2可以通过细胞膜自由扩散，也是胎盘氧化缺血/再灌注损伤的一种引发因子。据报道，子痫前期孕妇血浆H2O2水平明显高于正常孕妇，H2O2可刺激ERK1/2 和ERK 上游激酶MEK1/2特异性抑制剂U0126的激活，进一步加剧了H2O2诱导的JEG-3 细胞发生氧化损伤［15］。血管内皮生长因子（VEGF）可诱导核因子E2相关因子2（Nrf2）通路减轻氧化应激，并通过正反馈回路提高VEGF表达。子痫前期VEGF 生物利用度降低可导致胎盘细胞更易发生氧化损伤，从而导致VEGF生物利用度更进一步降低，这一恶性循环可能最终导致子痫前期的发病及临床症状的进一步恶化［16］。

3 ERK1/2抑制血管生成参与子痫前期发病

母体全身性血管功能障碍是子痫前期的临床基础，也是氧化应激和各种抗血管内皮生长因子过表达作用的结果。血管功能障碍可引起调节因子和松弛因子的分泌受损，以及血管收缩的敏感性增加，从而引起正常妊娠相关的血管结构更狭窄，最终导致子痫前期的发生［17］。核心蛋白聚糖是由基质细胞（包括绒毛膜绒毛间充质细胞和妊娠子宫内膜蜕膜细胞）分泌的一种富含亮氨酸的小蛋白聚糖，在调控血管生成方面具有重要作用［18］。正常妊娠状态下，胎盘绒毛外滋养层细胞（EVT）可侵入子宫蜕膜和子宫胎盘动脉，在母体和胎儿血液之间建立有效的关键分子交换。研究发现，核心蛋白聚糖可通过干扰p38 MAPK 和ERK1/2 激活，抑制血管内皮生长因子A 刺激的滋养层细胞血管内分化和血管生成，从而参与了子痫前期的发病［19］。

滋养细胞浸润失败与子宫螺旋动脉异常重塑有关，可导致缺氧/缺血性胎盘损伤，随后受损的胎盘会释放更多的抗血管内皮生成因子，如可溶性fms样酪氨酸激酶1（sFlt-1/sVEGFR1）、可溶性内皮糖蛋白（sEng）和合体滋养层碎片，上述对有害物质的释放和促血管生成分子的可用性降低均参与并激活了子痫前期的终末途径［20］。表皮生长因子受体（EGFR）信号和线粒体功能是调节细胞功能的两个关键因子，二者在子痫前期患者胎盘组织中表达上调，sFlt-1作为与子痫前期发病机制密切相关的抗血管生成因子，抑制这两种途径均会降低sFlt-1 分泌。HASTIE 等［21］研究证明，柳氮磺胺吡啶可降低胎盘组织中EGFR mRNA 和蛋白质表达，以及下游信号分子ERK1/2 的表达，可为子痫前期的预防和治疗提供新思路。

4 ERK1/2 调控滋养细胞侵袭、凋亡参与子痫前期发病

在囊胚植入后，滋养细胞不断增殖并分化为绒毛外滋养细胞和绒毛滋养细胞。在绒毛状细胞滋养层分化过程中，这些细胞可进一步产生侵袭性血管内滋养层细胞和间质滋养层细胞。这些滋养细胞在母体蜕膜侵袭和子宫血管侵袭过程中起关键作用，有助于在母体内皮促进血管新生与建立［22］。当该侵袭过程受损时，可引起母体胎盘功能障碍，从而导致子痫前期等各种产科疾病的发生［23］。

研究发现，神经病变靶酯酶（NTE，也称为神经毒性酯酶）是胎盘形成所必需的，而子痫前期胎盘中NTE mRNA 和蛋白质表达均下降［24］。降低的NTE可通过ERK1/2和AKT 信号通路下调基质金属蛋白酶9（MMP-9）表达，从而减少滋养细胞侵袭，促进子痫前期的发展。claudins（CLDNs）是紧密连接蛋白家族的相关成员，紧密连接蛋白在维持细胞间连接方面具有重要作用，与肿瘤细胞的侵袭和转移密切相关，且紧密连接的断裂也是滋养层细胞入侵的重要先决条件［25］。研究发现，CLDN3 过表达显著提高了HTR8/SVneo 细胞中ERK1 和ERK2 的磷酸化水平，表明CLDN3 激活了ERK1/2 信号通路。ZHAO等［26］在妊娠期高血压疾病的相关研究中发现，CLDN3可通过ERK1/2信号通路上调基质金属蛋白激酶（MMPs）表达，从而促进人滋养层细胞的增殖和侵袭能力。双调蛋白不仅是一种促癌基因，可以促进细胞增殖、上皮—间质转化（EMT）以及多种肿瘤细胞的侵袭，而且还可以促进孕酮和人绒毛膜促性腺激素的产生，有助于促进滋养层细胞的增殖和调节胚胎着床。基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）可以1∶1 的比例抑制MMPs 激活，而MMPs和TIMPs之间的动态平衡对于精确调控细胞侵袭过程非常重要。研究表明，双调蛋白可通过ERK1/2和AKT 信号通路促进滋养层细胞侵袭，并提高MMP-9/TIMP1 比 值［27］。Marinobufagenin（MBG）是一种内源性哺乳动物强心类固醇，参与钠泵的抑制过程。Na+/K+-ATP 酶可以作为跨膜信号转导复合物（即信号体），而ERK1/2 是细胞内信号级联中的一种常见中间体，参与多种细胞功能。研究发现，子痫前期患者血浆MBG 水平升高，MBG 可通过抑制Na+/K+-ATP 酶降低ERK1/2 活性，从而减少妊娠早期滋养层细胞的侵袭［28］。

miR-30 是目前广泛研究的一种miRNA，在心血管疾病、代谢性疾病和肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。WANG 等［29］研究发现，miR-30 可通过提高p-ERK 水平和p-ERK/ERK 比值，激活MAPK/ERK 信号通路，增加增殖细胞核抗原表达，从而抑制子痫前期大鼠滋养层细胞凋亡。氧化应激是滋养细胞凋亡的重要诱导因素，人类滋养层细胞中过度的氧化应激反应可以升高内质网（ER）压力、促进线粒体Ca2+超载，从而导致细胞凋亡［30］。滋养层细胞内ROS 的增加与ERK1/2 活性呈正相关关系，对羟基苯甲酸丁酯（BP）不仅能增加ERK1/2 的活性，促进ROS 产生，而且还能抑制PI3K/AKT 细胞信号通路激活，增加HTR8/SVneo 细胞内Ca2+浓度；并诱导线粒体膜去极化，抑制滋养层细胞侵袭并促进其凋亡，导致胎盘功能受损，从而诱发子痫前期的发生［31］。研究发现，ERK 蛋白和mRNA 过表达可能在子痫前期的肾脏损害过程中具有重要作用［32］。蛋白尿是子痫前期的主要特征，是由于足细胞的损伤和细胞凋亡而引起的，其机制与肾素—血管紧张素系统（RAS）有关。TIAN 等［33］研究表明，血管紧张素-（1-7）［Ang-（1-7）］可通过下调MAPK（p38、ERK1/2和JNK）磷酸化，在子痫前期发病过程中发挥保护母体的作用。

综上所述，子痫前期是多通路、多机制、多因素共同导致的，在其发生发展过程中各个环节息息相关。在子痫前期患者胎盘形成过程中，滋养层细胞过度凋亡削弱了绒毛外滋养层细胞的侵袭能力，导致子宫螺旋小动脉血管重塑障碍，使母体无法向胎盘提供足够的血液和氧气，最终导致全身炎症反应和全身血管内皮损伤，最终诱发子痫前期的各种临床症状［34］。ERK1/2 作为各种信号转导通路的核心环节，通过调控炎症免疫反应、激活氧化应激反应、抑制血管生成及促进滋养细胞侵袭、凋亡等相关机制参与子痫前期的发病。