韩琳，甘祥武，夏枫耿

（1.广东华南新药创制中心，广东 广州 510663；2.广州市微生物研究所，广东 广州 510663；3.广州市微生物研究所，广东 广州 510663）

寻常痤疮是一种以炎症性皮损（丘疹与脓疮）和非炎症性皮损（粉刺）为特征的慢性皮肤病[1]，对大多数青少年的生活质量和心理健康都有重大的影响。美国市场是全球最大的痤疮产品市场，约有四五千万人患有痤疮，其中超过1 千万人为中至重度患者，相关的医疗负担高达30 亿美元[2]。我国人群截面数据统计，痤疮发病率为8.1%[3]。但研究发现[4]，超过95%的人会有不同程度痤疮发生，3%～7%痤疮患者会遗留瘢痕，给患者身心健康带来较大的影响。目前局部外用制剂是治疗轻度寻常痤疮的首选方案，也是中重度痤疮的基础治疗方法。本文现就临床中常用的局部抗痤疮制剂的品类进行归纳，对其国内外市场发展概况展开阐述，从市场价值角度平行对照分析，并就影响局部抗痤疮制剂市场价值差异的主要因素进行探讨。

1 常用局部抗痤疮制剂的分类

1.1 维A 酸类药物

外用维A 酸类药物可抑制皮脂腺脂质分泌，能够改善毛囊皮脂腺导管异常角化、溶解粉刺和微粉刺，具有消炎的作用。目前临床上广泛使用的第三代维A 酸类药物，如0.1%阿达帕林凝胶（达芙文），其耐受性、安全性以及对非炎症性皮损疗效较好，是目前治疗轻中度痤疮的一线选择药物。《中国痤疮治疗指南》（2019 修订版）将外用维A 酸类药物作为轻度痤疮的单独一线用药，中度痤疮的联合用药以及痤疮维持治疗的首选[3]。

1.2 抗菌药物

1.2.1 过氧化苯甲酰

过氧化苯甲酰是一种强氧化剂和抗菌药物，该药物外用后能缓慢释放出新生态氧和苯甲酸，能够有效减少痤疮皮损中的痤疮丙酸杆菌，也有溶解粉刺和收敛的作用，通常用于轻度和中度痤疮的治疗。该药目前尚未出现针对痤疮丙酸杆菌的耐药性，可作为炎症性痤疮首选外用抗菌药物，可单用也可与外用维A 酸类药物或外用抗生素联合使用以增加协同效应和耐受性。有临床实验证实［5］，过氧化苯甲酰类的药物对痤疮炎症性和非炎症性皮损都有一定的改善效果。

1.2.2 抗生素药物

近年来，治疗轻度到中等度痤疮倾向于采用抗生素局部疗法，主要原因是外用制剂能抑制皮脂腺内痤疮丙酸杆菌的生长并减少引起丘疹脓疱疹的游离脂肪酸的细菌性炎症。再者，局部用药较全身治疗危险少，方法简单，除轻微刺激性皮肤反应和偶尔发生过敏性接触性皮炎外，其他副作用较少。目前，四环素、林可霉素和红霉素是治疗寻常痤疮最常用的外用抗菌素[6]。美国皮肤病学会《寻常痤疮治疗指南》推荐四环素类抗生素，如米诺环素和强力霉素作为中重度痤疮的一线治疗。

米诺环素（Minocycline）又称二甲胺四环素，是一种半合成的第二代四环素类抗生素，具备抗菌与消炎的特性，抗革兰氏阳性菌活性比四环素强2～4 倍。米诺环素具有高度亲脂性和强渗透力，能抑制痤疮丙酸杆菌脂酶活性，但是也有临床数据证明口服米诺环素会存在自身免疫反应和胃肠道反应等不良反应。与外用克林霉素、红霉素相比，四环素类耐药性更低，其中米诺环素耐药率最低。

1.2.3 其他外用抗痤疮药物

其他外用抗痤疮药物，如水杨酸、壬二酸、二硫化硒、硫磺制剂、氨苯砜等也具有不同程度的抑制痤疮丙酸杆菌、消炎、抑制或溶解粉刺、减少皮脂或者角质剥脱作用，临床上可用作痤疮外用治疗的备选药物，也作为其他外用治疗措施的联合用药。

1.3 中医外治法

中医认为，痤疮多因肺经风热、熏蒸肌肤、脾失健运、湿热蕴结脾胃，外犯肌肤而成。中医治疗痤疮主要是强调整体辨证论治，重视传统中医药与现代治疗相结合。随着科技的发展，中医外治痤疮的方法不再拘泥于传统的汤药口服，渐趋向于多元化，既有可使药物直达患处的中药外搽、药膜外敷和药物熏蒸的药物疗法，也有通过整体调理、改善患者体质、治病求本的针灸、穴位治疗及刮痧等的非药物疗法[7]。中医外治法方法不同，但基本上都是遵循辨证原则，多是清热解毒、活血散结之类。临床上大多会根据痤疮的不同类型、不同阶段以及患者的依从性，采用多种外治方法联合使用或配合中医内治法组合运用，以求临床疗效明确。

2 抗痤疮制剂市场发展概况

在全球范围内，抗痤疮制剂市场规模很小，同时面临着药品价格高、监管问题、新药竞争加剧以及药物不良反应等方面的挑战[8]，但潜力巨大，技术驱动产品是痤疮行业的主要趋势。

2.1 国外局部抗痤疮制剂市场概况

米诺环素泡沫制剂是以色列Foamix Pharmaceuticals 公司专有的泡沫技术研发的一款局部外用抗痤疮药物。2019 年10 月18 日Foamix（Foamix Ltd.）公司宣布，美国FDA 通过了其旗下痤疮新药AMZEEQ（minocycline）上市，用于治疗9 岁及以上患者的非结节性中至重度寻常痤疮炎性病变[9]。AMZEEQ 是Foamix 公司开发的4%米诺环素泡沫制剂，这是首款获得FDA 批准的外用米诺环素疗法。临床试验数据显示[10]，AMZEEQ 可显著降低患者的炎症病变数目，且耐受性良好，目前尚无严重不良事件报告。据报道[11]，使用AMZEEQ 治疗的受试者中有3%出现头痛，使用赋形剂对照治疗的受试者中也有2%出现头痛。然而，AMZEEQ 可使中至重度痤疮患者炎症性及非炎症性皮损数目显著减少，但是长期治疗的疗效与安全性尚未明确，有待进一步研究。

就在2019 年8 月，Foamix 药业还向FDA 提交了FMX103（1.5%米诺环素泡沫剂）的上市申请，用于治疗18 岁及以上患者的中至重度丘疹脓疱性玫瑰痤疮（酒渣鼻）[12]。米诺环素分子经皮肤给药吸收效果较差，Foamix 公司宣称拥有独有的分子稳定技术平台，开发出基于泡沫的剂型。这种泡沫局部用释药系统，有利于药物在病灶中充分扩散，克服了米诺环素外用吸收差的问题，使得外用可获得理想的疗效。显然，不管是现在AMZEEQ 还是将来的FMX103，将来都可能给患者带来更多的用药选择。

就 在FDA 批 准AMZEEQ 上 市 前，FDA 同样批准了法国高德美（Galderma）制药公司的AKLIEF 乳膏（泡沫剂）的上市申请[13]，该乳膏的0.005%活性成分trifarotene 用于9 岁及以上寻常痤疮患者的局部治疗。AKLIEF 是一种唯一选择性靶向视黄酸受体（RAR）γ 的局部类维生素A。AKLIEF 目前已在美国上市，提供给患者的是0.005%的白色乳霜，45 克泵。

2.2 国内局部抗痤疮制剂市场概况

我国抗痤疮制剂发展较晚，自2000 年以后开始兴起，2010 年发展到行业高峰，之后发展平缓。据米内网2018 年中国城市零售药店终端抗痤疮制剂年度销售数据显示（表1），从2015—2018 年销售额变化情况看，不论是局部用药还是全身用药其销售额都在逐年递增，局部用药销售增长率逐年递增，2018 年较2015 年时同比增长率竟达到86.20%。全身用药虽然2017 年比2016 年增长率增加，但2018 年时则大副下滑。局部用药市场份额是逐年增加，全身用药市场份额则是逐年减少，而驱动这一市场变化的主要因素还是人们治疗痤疮健康理念的改变，局部用药方法简单，可以减少全身给药带来的不良反应。随着对痤疮病理的进一步认识以及自主医疗的普及化，外用痤疮制剂将备受青睐。

表1 中国城市零售药店【化学药】【抗痤疮制剂】小类年度销售趋势（单位：万元）（数据来源：米内网）

3 局部用抗痤疮制剂市场价格

3.1 国际同类产品价格比较

通过整理网络资源数据，对近年来FDA 批准上市的用以治疗痤疮的药物进行了汇总（表2），国际市场价格参照Drugs.com（药物在线信息平台）。受限于生产成本、消费水平、定价政策、垄断因素、货币价值及其汇率等影响，国际药物市场价格普遍高于国内，加拿大Ciphar 制药公司生产的用于治疗严重顽固性结节性痤疮的Absorica（isotretinoin，异维A 酸）口服用的胶囊，Drugs.com网站显示，10 mg 的市场售价就达到$1,119，当然药店商还有出于促销目的可能还有一些程度的折扣价。然而这仅是一个定价范围，如果存在库存短缺或其他未知的变数，价格也会浮动。2019 年10 月初FDA 批准上市的Aklief（Trifarotene，0.005%）乳膏，45 g 的售价大致在$588，目前还仅是在美国市场出售。Trifarotene 价格不菲，MCE (MedChemExpress)（全球领先的科研化学品和生物活性化合物供应商）网站显示，1 mg 的Trifarotene 价格大致在 ¥ 15,020。

表2 近年来FDA 批准上市的用以治疗痤疮的药物比较（Rx：处方药；另外增加了2 种口服药作对比）

3.2 国内同类产品价格比较

根据米内网资料（表3），对2018 年中国城市零售药店局部用抗痤疮制剂TOP 销售额排名的药品其中标平均价进行了统计（剂量规格非完全一致），以换算相同剂量规格的药品进行约略对比，复方制剂中异维A 酸红霉素凝胶和复方维A 酸凝胶中标平均价比较高，同样用于治疗寻常性痤疮、毛囊炎、脓疱疮的那氟沙星乳膏，其中标平均价最高（32.48 元/10 g）。另外，根据广东医药电商健客网提供的数据，湖南中威制药有限公司生产的那氟沙星（喹诺酮类抗生素）乳膏10 g 价格约为40 元（10 g ∶0.1 g），昆明中州药业有限公司氧化锌升华硫软膏（中州药膏）（局部用，治疗痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎），其市场售价大致在 ¥ 300元/20 g。当然不同生产厂家、供货商以及不同性质、活性成分配方差异等，其价格也会存在一定的浮动性。

表3 2018 年中国城市零售药店【化学药】【局部用抗痤疮制剂】【外用】（数据来源：米内网）

4 影响局部用抗痤疮制剂市场价值的因素分析

4.1 抗生素治疗的局限性

《2019 版中国痤疮治疗指南》指出外用抗生素治疗痤疮较少出现刺激反应，理论上适用于丘疹、脓疱等浅表性炎性痤疮皮损，但由于外用抗生素易诱导痤疮丙酸杆菌耐药，故不推荐作为抗菌药物的首选，也不推荐单独或者长期使用[3]。通常用于痤疮治疗的最常用的局部用抗生素是红霉素和克林霉素，但近年来连续使用这些抗生素导致对痤疮丙酸杆菌菌株耐药性的增加。Ross JI 等[14]对欧洲一些国家的痤疮患者抗生素耐药情况进行了调查，结果表明红霉素和克林霉素耐药性普遍高，抗炎活性低，主要通过降低痤疮丙酸杆菌的水平起作用。四环素类耐药性相对偏中，在痤疮临床治疗上，多西环素和米诺环素是首选。调查发现米诺环素耐药性很罕见，由于它们更易溶于脂质，能够有效地穿透毛囊皮脂腺滤泡，所以适合用于痤疮的临床治疗。然而，虽说痤疮丙酸杆菌对米诺环素的耐药性非常小，但如果长期使用，也是会产生耐药性的，引起胃肠刺激[15]。2012 年我国出台了限抗令，极大地限制了抗生素在医学中的使用。2018 年，国家卫健委再发通知，限制抗生素使用，实施抗菌药物的专档管理，严格落实抗菌药物分级和医师处方权限管理。因此，医院对抗生素的管控严之又严，医生开具抗生素处方慎之又慎。随着全球生态环境的改变以及抗菌谱的变化，复方抗生素类药物将是临床上针对细菌感染的主要考虑方向。

4.2 痤疮患者的用药选择

美国机构数据显示[16]，2017 年抗痤疮药物全球销售额排名前5 位的品牌药物为盐酸米诺环素、异维A 酸、阿达帕林-过氧化苯甲酰类、氮酮类以及盐酸多西环素。国内抗痤疮产品与全球市场不同，据报道[17]，2011 年前5 位产品由维A 酸类药物和克林霉素以及过氧化苯甲酰占领，但是这一用药格局已经发生改变。来自米内网“中国城市零售药店局部外用抗痤疮制剂排名榜”显示（表4），2015—2016 年间前5 位产品由红霉素类、阿达帕林、维A 酸类药物和克林霉素类药物领先，2017 年以来这一用药格局又有所改变，硫软膏市场销售额反超克林霉素甲硝唑搽剂，2018 年市场份额达到了6.84%。这表明国内抗痤疮药物的用药习惯已经向非维A 酸类产品转化。红霉素软膏能够遥遥领先于市场，就红霉素本身而言，对皮肤感染常见的葡萄球菌和链球菌有较好的杀菌效果，但也并非疗效最佳的抗生素，而红霉素的功效很多要归功于其辅料—凡士林。凡士林主要为惰性的碳氢化合物，本身并无杀菌能力，不亲水、不会被吸收，抹在皮肤上能在表面形成一层膜，水分不易蒸发散失，可以保持皮肤的湿润状态，加速伤口的修复速度，同时阻挡来自空气中的细菌和皮肤接触，降低感染的风险。再者红霉素软膏为OTC 药物，购买方便，价格十分低廉，居家旅行也方便携带。

表4 中国城市零售药店【化学药】【局部用抗痤疮制剂】【外用】

随着新的循证医学证据和新药的问世，越来越多的制剂将成为临床皮肤科医生治疗痤疮的新选择。从整体市场销售情况来看，目前消费者多数愿意选择对皮肤刺激性小、耐受性好，同时疗效好、性价比高的局部外用产品。据Drugs.com资料显示，以色列Foamix 药业拟上市的米诺环素泡沫剂（30 克/管；10 g：0.4 g）规格上属于高浓度、高剂量的，然而国内市场抗痤疮制剂多数是小剂量的；再者，米诺环素泡沫剂未来在中国市场的售价可能不会低于75 美元/管，属于高端价位，高于那氟沙星乳膏（外用）、氧化锌升华硫软膏（外用）及维A 酸片（口服）目前的市场售价，当然如纳入医保目录则另当别论了，另外进口的药物在中国备案，再审批上市，短期内很难申请到医保资格。Foamix 药业的米诺环素泡沫剂疗程是3 个月，对于患者来说，除非是立竿见影的疗效，否则很难让患者接受医生开具的这款高价处方，因此，患者在面对抗痤疮药物选择时是有所权衡的。

5 结语

当前，全球美妆市场呈现出一种坚韧而又稳定的增长，专家预测，未来几年内，我国痤疮治疗市场仍然有爆发的趋势。局部外用抗痤疮制剂作为皮肤科最常用的制剂，具有口服制剂不可替代的优势和特点，备受中重度痤疮患者青睐，可以预见外用痤疮治疗药物市场潜力依然巨大，而如何加大技术投入，提升研发水平，将成为这一领域开拓和市场增长的风向标。市面上抗痤疮药物种类多样，价格也是参差不齐，而随着经济的发展和人们生活质量的提高，患者祛疮的需求更加实际，越来越关注药物干预的成本和健康产出的效果是否能达到可及性的平衡。患者对于痤疮治疗的最终目的往往是期望用最实惠的花费达到最好的效果，尽量规避风险性和不确定性带来的后果，因此，对于价格较高、治疗周期较长而又效果难以评估的抗痤疮类药物，患者通常就会选择放弃或者干脆直接拒之门外。

处方药的抗痤疮制剂，推广手段局限于医院，两票制下企业利润难以维系。处方药囿于广告营销手段，无法付诸于大众传媒，因此，仅凭有限的医院和患者口耳相传等方式，销售难以放量。再者，药品定价高，医院中标空间受压缩，由于地方招标定价的限制，往往在挂网竟价时就失去了竞争优势。处方药销售终端主要集中在医院，患者需求治疗时要去医院皮肤科门诊，限抗令的实施，医生的处方权必然有所管束，如果再是高昂的售价，抗生素类抗痤疮制剂很难让患者垂青。一言以蔽之，局部用抗痤疮制剂的研发与销售要接受市场的考验，患者才是主角，只有顺应市场高质量发展趋势，惠及更多患者，才可能成为企业打造品牌价值、抢占市场高地的重要策略。