刘巍峰 杨勇昆 金韬 孙扬 邓志平 李远 鱼锋 郝林 张清 牛晓辉

桡骨远端是骨肉瘤的上肢好发部位之一，次于肱骨近端，但相对于膝关节周围仍较为少见[1]，前臂的肌肉较小，尺桡骨在体表均可触及，肿瘤进展往往缺乏足够的软组织空间，且前臂司职手部精细运动的肌腱众多，肿瘤在狭小空间常常累及前臂的重要结构，如行广泛切除，则手部功能受到较大损伤。既往截肢手术常作为前臂恶性骨肿瘤的主要手术方法。Muramatsu[2]认为前臂肿瘤局部控制关键在于外科安全边界，身体其它部位 3～5 cm 的外科切缘很容易达到，但对于前臂则很难达到。同时，膝关节周围骨肉瘤切除重建的研究较多，但是桡骨远端骨肉瘤肿瘤切除后的重建方式也颇受争议，常存在以下 3 个问题：( 1 ) 切除范围较大后难以重建；( 2 ) 切除后须重建的缺损及方式各异；( 3 ) 重建材料和固定方式很多需要个体化设计，肿瘤学评价，外观和功能评价须要长期随访才可以得出结论。本研究拟探讨：( 1 ) 桡骨远端骨肉瘤的流行病学特点；( 2 ) 桡骨远端骨肉瘤切除后的肿瘤学评价以及预后影响因素；( 3 ) 桡骨远端骨肉瘤重建方式及功能 评价。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 2000 年 1 月至 2019 年 12 月，我院收治的各亚型骨肉瘤患者；( 2 ) 累及桡骨远端的骨肉瘤患者；( 3 ) 行肿瘤整块切除的保肢手术或截肢手术者；( 4 ) 有完整影像学资料者； ( 5 ) 有完整临床功能评价资料者；( 6 ) 具备肿瘤学或并发症事件并可测评者；( 7 ) 随访时间 ＞ 12 个 月；或术后 12 个月内出现局部复发、远处转移或死亡者。

2. 排除标准：( 1 ) 桡骨远端骨肉瘤未行手术或拒绝治疗者；( 2 ) 影像学资料或临床及随访资料不完整者；( 3 ) 随访时间 ＜ 12 个月者。

3. 保肢标准：( 1 ) 前臂尺桡主要血管及神经未在肿瘤反应区；( 2 ) 尺桡主要血管束及神经在肿瘤反应区，但化疗后水肿消退，血管束周缘无受累；( 3 ) 主要血管神经束与肿瘤关系为单方向毗邻 ( ≤ 1 / 4 周径 )，未出现肿瘤包绕 ( ＞ 1 / 4 周径 )[3-4]。

二、一般资料

本研究经我院伦理委员会审核批准 ( 积伦科审字第 202003-10 号 )。

本组纳入各亚型骨肉瘤 3002 例，根据病理分 级[5-6]，其中高级别骨肉瘤 2710 例。桡骨各亚型骨肉瘤 29 例，其中桡骨高级别骨肉瘤 25 例，发生于桡骨远端者 20 例，占高级别骨肉瘤的 0.74% ( 20 / 2710 )，远低于膝关节周围骨肉瘤分布比例[7]。

所有患者进行前臂 X 线、CT 扫描、MRI 扫描评估局部肿瘤，胸部 CT 及骨扫描进行分期评估。所有患者术前行穿刺活检确定肿瘤级别，根据术前影像学资料规划外科切除的范围，55 岁以下行术前新辅助化疗再行手术。记录包括：( 1 ) 手术参数：外科切除边界 ( 囊内、边缘和广泛 )、病灶根据术前计划所需切除的范围占整个长骨的比例，重建方式；( 2 ) 肿瘤学参数：局部复发及无复发时间间隔，远处转移或死亡；( 3 ) 功能参数：并发症及美国肌骨骼肿瘤协会 ( MSTS ) 功能评分[8]。随访时间定义为手术日期至末次随访或者死亡时间。

三、统计学处理

采用 SPSS 21.0 ( IBM，美国 ) 统计软件包进行统计学处理。符合正态分布的计量资料采用 x-±s 表示，均数的比较采用独立样本 t 检验；计数资料以例数 ( 百分数 ) 表示，率的比较采用 χ2检验和 Fisher’s 精确概率法；非正态分布等级资料相关比较采用 Wilcoxon 法，独立样本采用 Mann-Whitney 法；采用 Kaplan-Meier 法计算生存曲线，Log-rank 进行组间因子比较；多因素分析采用 Cox 回归比例风险模型。检验水准 α 值取双侧 0.05，P ＜ 0.05 认为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

本组共纳入 20 例，均接受手术治疗。其中保肢 14 例，截肢 6 例 ( 图1，表1 )。随访 6～228 个月，平均 66.5 个月，中位 49.5 个月。男 15 例，女 5 例；年龄 8～51 岁，平均 20 岁，中位 17 岁。本组 20 例中典型骨肉瘤 19 例 ( 95% )，毛细血管扩张型骨肉瘤 1 例 ( 5% )。

表1 20 例桡骨远端骨肉瘤临床资料Tab.1 Clinical data of 20 cases with osteosarcoma in distal radius

表1 本研究中桡骨远端骨肉瘤病例筛选及治疗结果概览Fig.1 An overview of the screening and treatment outcomes of distal radial osteosarcoma in this study

二、肿瘤特征及临床治疗

本组 20 例均为高级别肉瘤，均为 ⅡB 期肿瘤。20 例均为我院初诊患者。

14 例保肢手术行术前新辅助化疗，化疗方案为大剂量甲氨蝶呤 ( 10 g / m2)、异环磷酰胺 ( 15 g / m2)、 阿霉素 ( 75 mg / m2) + 顺铂 ( 100 mg / m2) 序贯化疗 4 次。所有患者接受术后辅助化疗。

本组患者手术外科边界为囊内边界切除 1 例 ( 5% )，边缘切除 2 例 ( 10% )，广泛切除 16 例 ( 80% )，根治性切除 1 例 ( 5% )。6 例截肢包括前臂截肢 4 例，肘关节离断和上臂截肢各 1 例，14 例保肢病例中切除后缺损 ＜ 1 / 3 桡骨全长占 5 例 ( 5 / 14， 35.7% )，缺损介于 1 / 3 与 2 / 3 间者 7 例 ( 7 / 14，50.0% )，缺损超过 2 / 3 者 2 例 ( 2 / 14，14.3% )。

桡骨缺损重建方式：1 例行 Ⅰ 期旷置，Ⅱ 期外固定架 + 尺骨中置腕关节融合固定，13 例进行了 Ⅰ 期重建，大段自体腓骨移植腕 + 关节融合内固定 6 例，尺骨中心化 + 腕关节融合内固定 3 例，大块自体髂骨移植 + 腕关节融合内固定 2 例，尺骨截骨移位与桡骨端端重建 + 腕关节融合内固定 1 例，骨水泥间隔物重建 1 例。14 例接受重建手术者 10 例术后保留前臂旋转功能，最终 4 例尺骨中心化重建丧失旋转功能，13 例腕关节融合。

三、术后复发与转移及生存分析

术后局部复发 2 例 ( 10% )，复发时间为术后 3～6 个月，中位时间为 4.5 个月，复发均出现在术后半年内；2 例复发患者均进行了截肢手术。3 年和 5 年无复发生存率均为 90%。囊内及边缘切除较广泛切除复发率显著增高 (P= 0.016 )。

本组 6 例发生远处转移 ( 6 / 20，30% )，手术后远处转移的时间为 4～57 个月，中位时间为 15 个月；4 例 ( 4 / 6，66.7% ) 在术后 1 年半以内发生转移，5 例 ( 5 / 6，83.3% ) 在术后 2 年内发生转移。出现远处转移至死亡的时间 2～39 个月，中位时间为 24 个月；3 例 ( 3 / 6，50% ) 为单纯肺部转移，3 例 ( 3 / 6，21.4% ) 为肺部和骨骼多发转移，其中 1 例肋骨转移，2 例股骨转移。

本组 20 例，2 年和 5 年的无转移生存率分别为 73.7% 和 65.5% ( 图2 )。不同外科切缘的 5 年无转移生存率分别为 66.7% 和 74.8% (P= 0.135 )。至随访期末 14 例无瘤生存，死亡 6 例。6 例死亡病例的术后生存 6～81 个月，中位生存时间为 44 个月。总体 5 年生存率 67.5%，10 年生存率为 57.9% ( 图3 )。

图2 20 例桡骨远端骨肉瘤 2 年和 5 年的无转移生存率分别为 73.7% 和 65.5%Fig.2 The 2 and 5-year metastasis-free survival rates of 20 distal radial osteosarcoma patients were 73.7% and 65.5%, respectively

图3 20 例桡骨远端骨肉瘤 5 年和 10 年生存率分别为 67.5% 和 57.9%Fig.3 The 5 and 10-year survival rates of 20 distal radial osteosarcoma patients were 67.5% and 57.9%, respectively

单因素分析结果显示与死亡相关因素分别为：外科边界不足 (P= 0.134 )、局部复发 (P= 0.125 ) 和远处转移 (P= 0.010 )，Cox 回归风险比例模型表明远处转移 (P= 0.010 ) 是死亡的独立危险因素 ( 表2 )。

表2 桡骨远端骨肉瘤影响死亡多因素分析 Tab.2 Multivariate analysis of death for osteosarcoma in distal radius

四、术后并发症与功能评价

本组 20 例，4 例术后出现并发症 ( 20% )，分别为内固定失效 1 例，植骨不愈合 1 例，前臂短肢畸形和腕部银叉畸形各 1 例。此 4 例中局部再次手术者 3 例 ( 75% )，1 例内固定失效者重新植骨内固定，1 例大块髂骨植骨不愈合者行再次髂骨植骨， 1 例短肢畸形者行外固定架肢体延长 + 尺骨中心化腕关节融合固定；1 例腕关节银叉畸形患者行保守治疗定期复查。

肿瘤切除后采取了依据缺损比例制订重建方案的策略，将切除后缺损分为 ＜ 1 / 3 全长，1 / 3 ＜ 缺损 ＜ 2 / 3 全长，＞ 2 / 3 全长三类，桡骨肿瘤切除后 ＜ 1 / 3 缺损且总长短于 7 cm 者采取大块髂骨移植内固定 ( 图4 )，＞ 7 cm 缺损采取自体腓骨移植内固定 ( 图5 )。采取的大块自体骨移植 + 腕关节融合在术后功能评价获得了 28～30 分的结果，除了丧失腕关节掌屈和背伸外，其稳定性和握力能够胜任日常生活。如累及接近中段 1 / 2 或近 2 / 3 缺损患者，采取尺骨中心化与腕关节固定方式以及尺骨截骨 + 尺桡骨端端吻合固定方式。所有尺骨中心化 + 腕关节融合内固定 ( 图6 )，尺骨近端与腕关节位于同一轴线的 4 例重建患者，丧失了前臂旋转功能，但是其屈伸和其它精细运动未明显受限。在长段缺损中，前臂肿瘤切除后单骨功能评分均可维持在 23～29 分，胜任日常工作。至随访期末，可行 MSTS 功能评分的 12 例，平均 ( 26.9±2.0 ) 分，保肢功能满意，最终保肢率 60% ( 12 / 20 )。

图4 患者，男，17 岁，右桡骨远端骨肉瘤 a、b：术前新辅助四次化疗后前臂正侧位 X 线片；c：桡骨远端切除后大体标本像，可见掌侧软组织包块；d、e：桡骨瘤段截除，大块自体髂骨移植 + 腕关节融合内固定术后 4 年半随访正侧位 X 线片Fig.4 A 17-year-old male with osteosarcoma in the right distal radius a - b: Anteroposterior and lateral radiographs of the forearm after four times of preoperative neoadjuvant chemotherapy; c: Gross specimen image after distal radius resection, with visible volar soft tissue mass; d - e: Radial tumor segment was removed, large autogenous iliac bone graft + wrist fusion internal fixation 4 and a half years postoperatively

图5 患者，女，17 岁，右桡骨远端骨肉瘤 a、b：术前新辅助四次化疗后正侧位 X 线片；c：桡骨远端切除后大体标本像，因软组织包块位于尺桡骨之间，尺骨一并切除；d、e：桡骨瘤段截除，自体大段腓骨移植 + 腕关节融合内固定术后 6 年随访正侧位 X 线片Fig.5 A 17-year-old female with osteosarcoma in the right distal radius a - b: Anteroposterior and lateral radiographs after four times of preoperative neoadjuvant chemotherapy; c: Gross specimen image after distal radius resection, the ulna was resected because the soft tissue mass was located between ulna and radius; d - e: Radial tumor segment was removed, large autograft of fibula and wrist fusion internal fixation by anteroposterior radiographs 6 years postoperatively

图6 患儿，男，15 岁，左桡骨远端骨肉瘤 a、b：术前新辅助四次化疗后正侧位 X 线片；c：桡骨远端切除后大体标本像，软组织包块位于掌侧；d、e：桡骨瘤段截除，同侧尺骨中心化 + 腕关节融合内固定术后Fig.6 A 15-year-old male with osteosarcoma in the left distal radius a - b: Anteroposterior and lateral X-ray after four rounds of preoperative neoadjuvant chemotherapy; c: Gross specimen image after resection of the distal radius, with soft tissue mass located at the volar side; d - e: Resection of the radial tumor segment, using ipsilateral ulna centralization + wrist fusion with internal fixation

讨 论

桡骨骨肉瘤的发病率低，并无大宗文献对于桡骨骨肉瘤的描述，前臂恶性肿瘤大多数是软组织肉瘤的相关研究[9]。前臂狭小的空间里大量的肌肉肌腱解剖关系和较高的功能需求，导致前臂恶性骨肿瘤往往难以保留肢体，或保留肢体也难以获得良好的功能。本中心 20 年来收治的前臂肿瘤中发现良性肿瘤显著多于恶性肿瘤，软组织肉瘤显著高于骨原发恶性肿瘤[1]，既往桡骨原发恶性肿瘤多为个案，骨肉瘤报道少见[10-11]。本组桡骨骨肉瘤仅占所有骨肉瘤的 0.74%，发病比例与经典教程和其它中心相似[12-13]，由于桡骨远端骨肉瘤占比全身发病率低，但其在上肢仍是仅次于肱骨近端的第二好发部位，Daecke 等[14]COSS ( cooperative osteosarcoma study group ) 报道了 33 例前臂骨肉瘤，其中桡骨远端 20 例，占 60.6%, 尺骨近端仅有 1 例。前臂骨原发的肿瘤主要为骨肉瘤、Ewing 肉瘤、未分化多形性肉瘤和软骨肉瘤。这与 Landau 等[15]报道的上肢最常见为骨肉瘤较为一致。Popov 等[16]发现后者即使再次保肢手术亦存在较高的再复发风险，需要皮瓣覆盖和放疗介入的概率显著增加。

本研究在初治 6 例截肢患者，均为血管神经受累无法保肢，在保肢病例中总体有 2 例 ( 10% ) 出现局部复发，术后分析考虑为一方面肿瘤体积较大，水肿范围广，在术中操作时经过反应区切除；另一方面该 2 例活检后血肿污染范围较大，一定程度上增加了复发风险。类似于在非计划切除的不当手术入路、术野污染和间室屏障破坏，导致肿瘤可能的播散范围扩大[17]，如术前化疗效果不佳，软组织肿块增大或对于水肿区域不能明确抑制，更加彻底的切除方式甚至截肢应该被考虑为首选。在复发因素的分析中，肿瘤发生于桡骨的不同部位是否与复发因素相关在既往研究中[14-15,18]并没有特征性，相对与前臂近端，桡骨远端多为肌肉腱性部分，较好分离，对于保肢是一种优势。而肿瘤体积经常作为局部复发的高危因素，其原因是：( 1 ) 前臂软组织肉瘤的报道占绝大多数，往往肿瘤的尺寸大小更受到关注并与复发风险相关[19]。在骨原发恶性肿瘤的报道中，Bosma 等[20]分析了不同部位对 Ewing 肉瘤复发风险的差异，Pradhan 等[2]对于前臂肉瘤与其它部位肿瘤进行对比，但是由于例数较少并未对桡骨远端与复发的关系进行进一步分析；( 2 ) 桡骨远端骨肉瘤体积在经过新辅助化疗后，往往表现为软组织包块骨化，体积的变化在治疗前后很难测量出显著的差异。外科切除边界对局部复发的影响在诸多的研究中都得到了体现[18]，大部分研究者将充分的外科边界定义为广泛切除或间室外的切除，Muramatsu 等[21]采用 2 cm 边界切除高级别肉瘤，1 cm 边界切除低级别肉瘤，认为达到了相对满意的局部复发率 11%。本研究中外科切缘不足者显著增加了复发率，足够的安全边界未见复发，而囊内和边缘的切除复发率达到 66.7% ( 2 / 3 )。显然，对于难以达到安全外科边界切除者，其是否行保肢手术需要重新评估。

虽然恶性肿瘤都存在转移风险，尤其是高级别恶性肿瘤，但是关于前臂高级别肉瘤似乎各项研究的报道不一，桡骨远端骨肉瘤的报道多为个案分析[22]，Pradhan 等[2]报道的远处转移发生率达到 42%，在低级别恶性肿瘤的发生率要显著低于高级别肉瘤，且生存率也明显优于高级别肉瘤，其报道的高级别骨肉瘤 5 年生存为 60%。但是 Daecke 等[14]报道的高级别骨肉瘤转移率为 24%，且 5 年生存率达到了 86.2%，高于躯干其它部位的骨肉瘤生存率。本组 20 例中 6 例 ( 30% ) 出现转移，5 年生存达到 67.5% 与其它部位骨肉瘤基本齐同[7,23]。桡骨远端骨肉瘤整体瘤负荷较下肢及中轴骨等部位低，转移风险是否降低目前尚无定论，本组高级别骨肉瘤进行了术前新辅助化疗和术后辅助化疗，一定程度上对于控制远处转移起到了积极作用。

外科边界和复发是否对转移以及生存产生影响，不同的研究有不同的观点[24-25]，大部分研究认为安全外科边界只对复发产生影响，且复发并不增加转移和降低生存[26-28]，另一部分观点认为局部复发的风险会转换为导致转移和降低生存的重要因素并得到了数据的支持[9,29-30]，本研究将外科边界与复发纳入转移和生存的单因素分析并未发现其具有显著性差异，且在多因素分析中转移是死亡的独立危险因素，可能与部分发病率低，样本量局限有关。作者认为复发造成了患者多次手术和带瘤时间延长，导致肿瘤生物学行为改变，可能会增加了转移风险从而影响到生存，但是需要佐证安全外科边界 - 控制复发 - 降低转移 - 提高生存这一环环相扣的治疗理念需要更大样本量或多中心研究的更高级别证据支持。

在保证了肿瘤学安全的前提下，功能的满意度是最为关注的问题。前臂由于双骨的特殊性，对于旋转功能和手部功能影响较大。由于无须负重，保证前臂的灵活性和手部协调尤为重要。桡骨近端 1 / 3 缺损均无须重建而对功能影响不大，较为棘手的是桡骨中下段 2 / 3 或以上的缺损，作者对于桡骨远端处理策略选择 7 cm 以内缺损采取大块髂骨移植，腕关节融合固定的方法，已在既往报道中取得良好效果[29]，对于 7 cm 以上缺损，采取切除桡骨肿瘤后直接尺骨中心化移位取代桡骨位置，这种方法操作简便实用性强，但缺点是前臂丧失了旋转功能。为了保留旋转，作者采取长节段自体腓骨移植或者将同侧尺骨截骨移位中心化再与原桡骨端端固定，这种方法操作相对复杂但是前臂功能更佳。许多学者保留腕关节非融合后的灵活性，但是腕关节稳定性值得商榷，日本学者在该部位采取保留关节的灭活再植的方法疗效满意[30]。

关于是否融合，至今仍存在争议。提倡不融合的学者认为腕关节的灵活性对于前臂的功能至关重要，而在本中心早期的非融合长期随访病例中，大部分患者出现腕关节脱位，手掌握力明显下降，影响前臂功能。进一步分析发现：( 1 ) 腕关节部位软组织修复困难，早期固定不佳或外固定缺乏者； ( 2 ) 患者桡骨远端缺损长度较大者；( 3 ) 从事体力劳动者。以上 3 种因素导致脱位率增加。本研究对于腕关节倾向于融合固定，这样便于获得一个稳定的关节且长期随访功能评价是满意的[31]。诚然，进行同期对比研究，并对保留腕关节功能的病例进行妥善软组织修复值得进一步研究。对于复发的病例，往往存在切除范围过大导致局部覆盖的困难，显微外科和皮瓣技术的使用在前臂尤为重要[15,33]，虽然术后坏死并发症风险会增高，但却是保肢治疗的关键途径。

本研究存在的局限性：首先这是一个回顾性分析，跨越时间长达 20 年，在化疗方案的选择和外科技术操作和理念上会存在齐同性差异；其次，这是一个单中心的报道，缺乏多中心协同来纠正在患者入组和治疗方法上的偏倚；最后，本研究只纳入了桡骨远端骨肉瘤病例进行分析，单中心样本量较小，治疗方案单一，需要积累更多病例提供证据支持。

本研究是迄今为止病例数最大的桡骨远端骨肉瘤治疗单中心病例分析。桡骨远端是骨肉瘤在桡骨发病概率最高的部位。外科边界不足是导致局部复发增高的主要因素。转移是影响桡骨远端骨肉瘤生存的独立预后因素。桡骨远端骨肉瘤治疗后总生存率与其它部位相同，并获得相对满意的功能。