杨瑞娜,袁小志,孙佳春

(河南科技大学第一附属医院肿瘤内科,河南 洛阳 471003)

小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性很强的恶性肿瘤，约占所有肺癌患者的15%。虽然大多数患者对一线化疗表现出良好的反应，但极易产生耐药性，多数患者会在2年内复发[1]。以往的研究报道称，SCLC患者的中位生存期为15～20个月，2年生存率为20%～40%[2]。伊立替康是一种水溶性的半合成喜树碱衍生物，可干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ表达，已成为治疗SCLC的重要药物之一[3]。NEGORO等[4]最早在一项临床研究中指出，伊立替康的推荐周剂量为100 mg/m2，且限制伊立替康使用剂量的最关键因素是骨髓抑制和严重腹泻。在一项有关复发性或难治性SCLC患者的Ⅱ期试验中，研究者发现临床应答率为47%[5]。一项有关日本患者的Ⅱ期临床研究发现，与顺铂和依托泊苷相比，伊立替康可有效提高SCLC患者存活率[6]。由于治疗引起的骨髓抑制或腹泻，许多患者不能在1个周期内接受3次伊立替康治疗，这导致许多患者不能完成全部的治疗计划。本研究探讨了伊立替康作为二线治疗方案对SCLC患者的抗肿瘤活性、治疗相关毒性和生存期的影响，以期为伊立替康在此类患者中的合理应用提供更多依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月到2020年12月本院收治的120例SCLC患者为研究对象，其中男72例，女48例；年龄45～75岁，平均(58.6±7.5)岁。纳入标准：(1)均经组织学或细胞学确诊为SCLC；(2)年龄为20～75岁；(3)接受过1种或2种化疗方案的治疗，其中至少包含1种以铂类药物为基础的方案；(4)在过去3周内没有接受过化疗，在过去4周内没有接受过胸部放疗；(5)处于局限期(T1～4N0M0，T1～4N1～3M0)。排除标准为:(1)合并其他器官的恶性肿瘤；(2)临床资料及随访资料不完整。患者提供了书面知情同意书。本研究获得院伦理审查委员会审批。

1.2治疗

1.2.1治疗方法 伊立替康(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字：H20020687)溶于250 mL 0.9%生理盐水，静脉滴注90 min，剂量为100 mg/(m2·d)，第1、8天各进行1次，每3周1次。若观察到治疗效果，则每次治疗至少重复2个周期，并继续进行；若出现明显的疾病进展、无法忍受的不良事件、患者拒绝治疗或出现大于或等于2级的肺部毒性等，则停止治疗。若出现中性粒细胞绝对计数小于1.5×109/L，白细胞计数小于3×109/L，血小板计数小于80×109/L，并伴有感染性疾病或发烧超过38 ℃伴感染，或伴有中度腹痛或大于或等于2级腹泻，则将第8天的治疗推迟至第15天。若上述症状在1周内没有消失，则再次推迟治疗，并在接下来的周期中以80 mg/m2作为第1天治疗。在开始下一个周期治疗前，患者白细胞计数必须大于或等于3 000/mm3，中性粒细胞绝对计数大于或等于1 500/mm3，血小板计数大于或等于100 000/mm3，谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平小于3倍正常值，总胆红素水平小于1.5倍正常值。如果观察到大于或等于3级发热性中性粒细胞减少，4级血小板减少，3级或更严重的非血液学毒性，38 ℃以上发烧伴感染，或2级或更严重的腹泻，则随后的剂量降至80 mg/m2。

1.2.2观察指标 患者生理状态的评估包括血尿常规、生化和体格检查等，在初始评估后每周至少重复1次。根据实体瘤疗效评价标准，通过胸部和腹部的计算机断层扫描(CT)及其他影像学检查，至少每2个周期评估1次肿瘤反应。疾病控制被定义为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)或疾病进展(PD)。CR：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。PR：靶病灶最大径之和减少大于或等于30%，至少维持4周。SD：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。PD：靶病灶最大径之和至少增加大于或等于20%，或出现新病灶。根据国家癌症研究所的不良事件通用术语标准3.0版记录不良事件并进行分级。

1.2.3随访 所有患者通过门诊或电话随访。确诊第1年，每3个月随访1次，从第2年开始，每6个月随访1次，直至患者死亡或研究结束。总体生存期(OS)被定义为从确诊之日到死亡或最后1次随访的时间，无进展生存期(PFS)定义为从确诊至最早出现复发证据的时间。通过影像学检查诊断术后复发。

2 结 果

2.1患者临床特征 120例患者美国东部肿瘤协作组评分均小于或等于1分，其中40例(33.3%)有局限性疾病，80例(66.7%)在接受一线治疗时有全身性疾病；72例(60.0%)为敏感复发型(在先前化疗完成后90 d以上进展)，48例(40.0%)为难治复发型(在接受先前治疗期间进展或在完成治疗后90 d内进展)；44例(36.7%)曾接受胸部放疗，80例(66.7%)预先接受依托泊苷联合顺铂或卡铂化疗，8例(6.7%)曾接受卡铂联合依托泊苷作为一线化疗，紫杉醇联合铂类作为二线化疗。

2.2治疗情况 120例患者治疗周期总数为348个，每例患者平均治疗周期数为3个，其中64例(53.3%)至少完成2个周期以上治疗，36例(30.0%)因疾病进展而中断治疗，28例(23.3%)因不良事件(发热性中性粒细胞减少症、腹泻、肺孢子虫性肺炎、放射性肺炎和荨麻疹)而中断治疗。52例(43.3%)大于或等于70岁患者治疗周期中位数为2个。44例患者(36.7%)由于血液学毒性而停止了第8天的治疗，但没有腹泻及与治疗相关的死亡报告。36例(30.0%)需要将剂量降至每天80 mg/m2。120例患者中，4例(3.3%)CR，44例(36.7%)PR，32例(26.7%)SD，36例(30.0%)PD，4例(3.3%)无缓解(NR)，客观缓解率(ORR)为40.0%(48/120)，疾病控制率(DCR)为66.7%(80/120)。不同特征患者治疗情况见表1。120例患者中位PFS为4.2个月(95%CI：2.2～5.4)，中位OS为10.4个月，12、24个月生存率分别为36.6%和13.3%。见图1。

表1 不同特征患者治疗情况(n=120)

图1 患者中位PFS、OS

2.3不同复发类型患者中位PFS、OS比较 敏感复发型、难治复发型患者中位PFS分别为5.3个月(95%CI：2.9～6.7)和2.2个月(95%CI：0.7～4.8)。敏感复发型、难治复发型患者中位OS分别为11.6个月和7.7个月，差异有统计学意义(P<0.05)。见图2。

图2 不同复发类型患者中位PFS、OS比较

2.4不同年龄患者中位PFS、OS比较 ≥70岁患者中位PFS为3.7个月，<70岁患者中位PFS为4.2个月，二者比较差异无统计学意义(P=0.786)。≥70岁患者中位OS为9.7个月，<70岁患者中位OS为11.0个月，二者比较差异无统计学意义(P=0.32)。

2.5不良反应 348个治疗周期中，40例应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗，其中24例单独应用G-CSF治疗。3～4级血液学毒性反应主要是中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血。无一例患者出现4级非血液学毒性反应。最常见的3级非血液学毒性包括：腹泻、厌食和低钠血症。见表2。

图3 不同年龄患者中位PFS、OS比较

表2 不良反应(n=120)

3 讨 论

以依托泊苷联合铂类药物为基础的一线化疗已被确定为SCLC患者的标准治疗方案，其在50～70%的SCLC患者中有良好反应。尽管患者对化疗的初始反应率很高，但大多数SCLC患者在初始化疗后都会经历复发并产生耐药性[7]。目前，已有多项关于复发SCLC的Ⅲ期临床报告，其中关于伊立替康的研究最多。

与支持性治疗相比，伊立替康在维持患者生存率和生活质量方面都显示出独特优势，被认为是复发SCLC患者的标准疗法。预测后续治疗反应的最重要因素是对先前治疗的反应和停药间隔的持续时间。根据美国国家综合癌症网络相关指南建议，对于敏感复发SCLC患者，一线铂类药物双联疗法的权威性越来越受到挑战[8]。到目前为止，铂类二联疗法仍然被认为是一种合理的治疗方法，但由于缺乏针对敏感复发SCLC患者的大型前瞻性研究，铂类疗法的疗效还不确定。此外，最近的一项随机Ⅱ期试验显示，与伊立替康相比，铂类双联疗法再次治疗的应答率较低，研究者建议对敏感复发SCLC患者进行伊立替康单药治疗。

相比之下，对于难治复发SCLC患者没有标准的治疗方法。ARDIZZONI等[9]研究采用伊立替康作为二线疗法，结果显示，难治复发组和敏感复发组ORR分别为6.4%、37.8%，难治复发组和敏感复发组中位OS时间分别为4.7个月和6.9个月。伊立替康联合二线化疗治疗难治复发SCLC的疗效较差。VON PAWEL等[10]进行的亚组分析显示，在难治复发SCLC中，采用拓扑替康治疗时的生存优势较显著。对于难治复发SCLC，单用拓扑替康治疗应被认为是一种有效的治疗方案。尽管最近在治疗复发SCLC方面取得了进展，但实际的治疗选择仍然有限，值得进一步研究。

以往的研究多数采用“伊立替康+其他”二线方案。有研究对单用伊立替康和IP联用方案(伊立替康+顺铂)的有效性和安全性进行了比较，IP组ORR、DCR分别为42.86%、77.14%，均高于伊立替康组的36.84%、68.42%，但差异无统计学意义(P>0.05)，且IP组骨髓抑制率和迟发性腹泻发生率较伊立替康组更优，但差异无统计学意义(P>0.05)[11]。因此，伊立替康与铂类药物联用的效果略优于单药治疗，但可能增加不良反应发生风险，建议对一般状况较差且耐受性较差的患者采取伊立替康单用方案治疗。另外，国内各个医院伊立替康的应用剂量也不一致。有研究表明，低剂量(80 mg/m2)伊立替康组ORR为52.5%，中位PFS为6.2个月，高剂量(120 mg/m2)伊立替康组ORR为60.0%，中位PFS为5.5个月；2组ORR及PFS比较，差异无统计学意义(P>0.05)[12]。可见小剂量伊立替康在降低化疗不良反应的同时未降低化疗疗效，且增加了患者耐受性和化疗依从性。

最近的第二阶段研究表明，伊立替康的不良反应可以耐受，可有效延长患者生存期。LEONARD等[13]研究显示，伊立替康作为二线单药疗法(300 mg/m2，间隔3周)在SCLC患者中的ORR仅为6.8%，平均肿瘤进展时间为(11.3±5.94)周，平均OS为(13.3±6.83)个月，3、4级不良反应发生率分别为8.9%和4.5%。PALLIS等[14]在一项多中心随机Ⅱ期研究中比较了伊立替康与伊立替康/吉西他滨联合作为二线方案治疗SCLC的疗效和安全性，尽管单药组进展时间明显短于联合组(1.7个月vs. 3.9个月)，但2组中位OS无显著差异。尽管有良好的应答率和生存时间，但许多患者由于不良事件，如骨髓抑制或腹泻等而不可避免地要略过第8天和(或)第15天的治疗。本研究中，在348个给药周期中，44个周期跳过了第8天治疗，12个周期因血液学毒性延迟了治疗，跳过或延误治疗的频率低于以往研究。一项随机对照的Ⅱ期临床研究比较了紫杉醇和伊立替康治疗复发SCLC的疗效，结果显示，2组均出现严重血液学毒性，尤其是中性粒细胞减少，紫杉醇组2级或3级中性粒细胞减少发生率为93%，伊立替康组为87%[8]。目前的研究认为，血液学毒性和非血液学毒性反应一般都是轻微的，并且是可控的。伊立替康二线治疗的效果关键取决于有无治疗间隔。本研究结果显示，≥70岁、<70岁患者中位OS无显著差异。伊立替康第1天和第8天的给药计划有轻微的毒性，但对化疗耐受性好的老年患者更能得到生存获益。

综上所述，伊立替康二线治疗SCLC有较高的ORR和DCR，且伊立替康单药治疗方案耐受性良好，可作为SCLC患者的治疗方案。