蒙家泉，焦丽静,2，许 玲

(1. 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437；2. 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院临床免疫研究所，上海 200437)

肺癌是常见的恶性肿瘤，2020年全球因肺癌死亡者180万例，占恶性肿瘤总死亡人数的近1/5[1]。其中85%的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC),随着靶向治疗药物的出现，NSCLC的临床治疗已取得了实质性的突破[2]。以表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)为代表的靶向药物已取代了经典的含铂双药化疗，被推荐作为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突变晚期NSCLC的一线治疗[3-4]。尽管如此，患者在接受第一代EGFR-TKIs治疗9～13个月后，仍不可避免地产生获得性耐药，发生疾病进展[5]。因此，在针对不同靶点而不断努力研发更新一代靶向药物的同时，通过寻求具有协同作用的联合治疗策略来延缓EGFR-TKIs的耐药，也是目前国内外积极探索的方向。目前，西医与EGFR-TKIs联合治疗的模式主要包括EGFR-TKIs联合化疗、联合抗血管生成治疗、联合免疫治疗等方面的研究，但均尚未取得令人满意的效果[6-8]。中医药治疗是我国肺癌综合治疗方案中的重要组成部分。多年的临床实践证明了中医药参与或中医药为主的综合治疗方案在肺癌的治疗中具有明显的优势。笔者就近年来中医药联合治疗在延缓NSCLC对EGFR-TKIs耐药的临床研究成果作一综述。

1 中药单体

目前相关临床研究采用的中药单体均为前期发现具有显著抗肿瘤作用的单味中药有效成分提取制剂，包括以人参皂苷 Rg3为主的口服制剂如参一胶囊，以及静脉注射液如消癌平、榄香烯注射液。

1.1人参皂苷Rg3 人参皂苷是从人参中提取的主要活性成分，其中人参皂苷Rg3已在体外研究中被证实可提高NSCLC细胞对EGFR-TKIs的敏感性[9]。Li等[10]将124例晚期NSCLC且EGFR突变患者分为治疗组52例和对照组72例，2组患者均接受一线EGFR-TKIs治疗(吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼)，治疗组加服人参皂苷Rg3(20 mg，2次/d)至少1个疗程(8周/疗程)。结果显示治疗组的中位PFS长于对照组(12.4个月 vs. 9.9个月，P=0.017)，但中位总生存时间(overall survival, OS)在统计学上无差异。江冠铭等[11]将60例对一代EGFR-TKI耐药并存在T790M突变的NSCLC随机分为2组各30例，对照组予奥希替尼，实验组在对照组治疗基础上加服人参皂苷Rg3(20 mg，2次/d)，均治疗至进展或无法耐受。结果显示实验组中位PFS长于对照组(16个月 vs. 13个月，P=0.021)，说明人参皂苷Rg3 联合三代EGFR-TKI奥希替尼治疗一代EGFR-TKI 耐药后NSCLC的疗效良好，可延缓奥希替尼的耐药。

1.2消癌平注射液 消癌平是以通关藤为原料的抗肿瘤药物，已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗[12]。杨万全等[13]将64例EGFR突变的Ⅳ期肺腺癌患者随机分为2组各32例，对照组予一线吉非替尼；治疗组在其基础上加消癌平注射液(60 mL/d静脉滴注)，连续使用4周为1个周期，连续使用2个周期，后每隔4个月再使用2周期，2组均治疗至进展或不能耐受。结果显示，消癌平注射液联合吉非替尼一线治疗可延长中位PFS(14.6个月 vs. 11.7个月，P<0.05)及中位OS(21.8个月 vs. 16.3个月，P<0.05)。

1.3榄香烯注射液 β-榄香烯为榄香烯注射液的主要成分，由莪术提取而来，可提高免疫、抑制肿瘤生长，尤其对肺恶性肿瘤具有较好疗效[14]。梁媛等[15]将54例Ⅲb～Ⅳ期EGFR突变NSCLC患者随机分为联合治疗组及对照组各27例，分别接受一线吉非替尼和榄香烯注射液联合吉非替尼一线治疗。结果显示联合治疗组PFS(13.5个月 vs. 10.7个月，P=0.045)与OS(20.7个月 vs. 19.2个月，P=0.016)均较对照组延长。张清华[16]将30例Ⅲb～Ⅳ期EGFR突变肺腺癌患者随机分为2组各15例：单药组予吉非替尼一线治疗，联合组予一线吉非替尼联合榄香烯注射液(500 mg/d静滴)。2组均以21 d为1个疗程，治疗2个疗程后，无疾病进展者继续治疗及随访至进展直至死亡。结果显示2个疗程后，联合组PFS大于单药组(9.2个月 vs. 6.8个月)。

2 中药复方

中药复方的临床研究多采用口服中药复方汤剂、成药或静脉滴注复方注射液，联合EGFR-TKIs共同治疗，进而与单纯使用EGFR-TKIs比较。由于恶性肿瘤产生的病因病机复杂，证候表现不一，因此在不同研究中所选用的中药方剂也不尽相同。早期的研究注重攻邪，多采用解毒散结的中药复方制剂如复方苦参注射液、平消胶囊等。近期的研究注重扶正，多采用以扶正抗癌方为主要代表的益气养阴散结法。

2.1解毒散结类 复方苦参注射液由苦参、山慈菇、土茯苓等组成的复方提取而成。冯原[17]将60例Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者(基因突变情况不详)随机分为2组各30例：对照组予吉非替尼一线治疗，治疗组在加复方苦参注射液静脉滴注(20 mL/d，14 d为1个疗程)联合治疗，均治疗至进展或不能耐受。结果显示联合治疗可延长患者的中位TTP(9.0个月 vs 6.0个月)。平消胶囊由郁金、火硝、马钱子等组成。房芳等[18]通过比较62例(联合组35例，单药组27例)吉非替尼联合平消胶囊(1.84 g，每日3次)治疗Ⅲb～Ⅳ期NSCLC的临床疗效(前期治疗及基因突变情况)，结果显示联合组的1年生存率无显著差异，但2年生存率较单药组高(44.8% vs 15.3%，P<0.05)。

2.2益气养阴类 扶正抗癌方由太子参、黄芪、蛇舌草、石见穿等组成。Yang等[19]将70例Ⅲb～Ⅳ期EGFR突变的NSCLC患者分为一线吉非替尼组与一线吉非替尼联合扶正抗癌方组各35例，2组均治疗至进展或不能耐受，发现联合一线吉非替尼治疗可延长患者的中位PFS(12.5个月 vs. 8.4个月，P<0.01)及中位MST(21.5个月 vs. 18.3个月，P<0.01)。柴小姝等[20]将51例EGFR突变的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者(前期治疗不详)分为吉非替尼单药组26例及吉非替尼联合扶正抗癌方组25例，2组药物均连续治疗至进展，结果显示联合治疗可延长PFS(12.0个月 vs. 7.9个月，P<0.05)及OS(16.8个月 vs. 14.0个月，P<0.05)。Yang等[21]通过将159例Ⅲb-Ⅳ期NSCLC患者回顾分析发现，与单纯使用吉非替尼相比，扶正抗癌方联合吉非替尼治疗(均治疗至进展或不能耐受)可延长患者的中位PFS(13.1个月 vs. 11.43个月，P=0.013)及中位MST(22.83个月 vs. 18.7个月，P=0.049)。

Jiao等[22]将354例EGFR突变的Ⅲa～Ⅳ期肺腺癌患者随机分为观察组185例与对照组169例，观察组在予吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼(EGFR-TKIs)的基础上按气虚型、阴虚型及气阴两虚型分别予益气颗粒、养阴颗粒及益气养阴颗粒，对照组予安慰剂联合EGFR-TKIs。结果显示，观察组的中位PFS长于对照组，其中一线治疗亚组为15.97个月 vs.10.97个月，二线治疗亚组为11.43个月 vs. 9.23个月。吴琼茜等[23]将60 例Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者随机分为2组各30例。对照组单用埃克替尼；治疗组予中医辨证联合埃克替尼。阴虚证予滋阴生津解毒方(南北沙参、天麦冬、石上柏等)，气虚证予益气健脾解毒方(生黄芪党参、白术、石上柏等)，气阴两虚证者予以益气养阴解毒方(生黄芪、生白术、北沙参、天冬等)。结果与对照组相比，治疗组PFS延长(337 d vs. 238 d，P=0.028)。

杨雪飞等[24]将87例EGFR-TKIs继发耐药的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者随机分为化疗、EGFR-TKIs组、益气养阴散结方联合EGFR-TKIs组。化疗组行2～4个疗程化疗；EGFR-TKIs组予吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼口服至不能耐受或死亡；益气养阴散结方联合EGFR-TKIs组在EGFR-TKIs组治疗基础上加服益气养阴散结方(黄芪、南北沙参、浙贝等)。结果显示，与EGFR-TKIs组相比，联合益气养阴散结方可延长EGFR-TKIs继发耐药患者的中位OS(29.4个月 vs. 26.1个月，P<0.05)和中位PFS(4.8个月 vs. 3.9个月，P<0.01)。张敏等[25]将50例EGFR突变的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者(前期治疗情况不详)分为治疗组27例和对照组23例，对照组接受EGFR-TKIs(吉非替尼/厄洛替尼)治疗，治疗组接受益气养阴解毒方(生黄芪、北沙参、山慈姑等)和EGFR-TKIs(吉非替尼/厄洛替尼)联合治疗。2组均以4周为1个周期，至进展或不能耐受而终止，2个周期后评价。结果显示联合益气养阴解毒方可延长患者中位PFS(9.0个月 vs. 7.7个月，P<0.01)。陈孟峰等[26]将136例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者分为2组各68例。对照组予单纯吉非替尼，观察组在其基础上加服中药益气养阴汤(党参、北沙参、麦冬等)，具体治疗周期不详。结果显示联合益气养阴汤可显著延长患者的PFS[(9.8±0.9)个月 vs. (7.6±0.8)个月，P<0.05]和OS[(20.2±2.7)个月 vs. (15.1±2.1)个月，P<0.05]。王晓开等[27]比较补中益气汤联合吉非替尼治疗40例(实验组和对照组各20例)Ⅲb～Ⅳ期EGFR突变且入组时无T790M突变的NSCLC患者的临床疗效。中药以14 d为1个疗程，至疾病进展或不能耐受，治疗3个月后评估疗效。结果发现实验组发生T790M突变的平均时间较对照组延长(14.0个月 vs. 10.5个月，P<0.05)，且基因T790M突变携带者人数较少(6例 vs. 12例)。张一乐等[28]将60例气虚血瘀型Ⅳ期NSCLC患者随机分为对照组与治疗组各30例，2组患者均对EGFR-TKI敏感且既往未接受过EGFR-TKI治疗，治疗组予扶正抗岩方(党参、黄芪、南沙参、石上柏等)+吉非替尼，对照组予安慰剂+吉非替尼，均服用至进展。结果显示治疗组中位PFS大于对照组[(12.13±2.37)个月vs (8.50±1.22)个月，P<0.05]。

2.3辨证施治类 熊绍权等[29]将59例EGFR突变的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者按2∶1分至试验组(纳入39例，完成36例)和对照组(20例)。对照组单用一线EGFR-TKIs(吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼)，试验组在一线EGFR-TKIs基础上按痰湿瘀阻型、气阴两虚型、热毒壅肺型及肺脾气虚型分别联合相应汤剂(二陈汤合三仁汤加减、生脉散合沙参麦冬汤加减、千金苇茎汤加减、六君子汤加减)，连续服用至少3个月，至进展或不可耐受。结果发现试验组和对照组中位PFS分别为12.1个月和9.1个月(P=0.02)，2组中位PFS虽对19号外显子缺失患者无差异，但对21号外显子点突变(L858R)患者有差异(13.2个月 vs 7.2个月，P=0.046)。鞠立霞等[30]认为在EGFR-TKIs治疗的最初3个月，患者多为肺脾气虚夹湿热型；治疗3个月后，多数患者转为气阴两虚型。因此将92例Ⅲa～Ⅳ期EGFR突变的NSCLC患者随机分为2组各46 例，对照组予吉非替尼，治疗组在对照组治疗的基础上予分阶段汤药口服，均治疗至疾病进展。分阶段汤药为前3个月内予益气健脾、清热祛湿方：生黄芪、白术、茯苓、鱼腥草等；3个月后予益气养阴方：含生黄芪、天麦冬、北沙参等。结果显示分阶段中药联合治疗可延迟患者EGFR-TKIs 耐药的发生时间(PFS 13.58个月 vs. 10.02个月，P<0.05)。

3 其他疗法

黄枇烟吸入法是将雄黄碾成细粉，再均匀黏附在枇杷叶烤干切成的烟丝上，装入烟斗点燃，供患者吸入肺中的疗法，研究认为雄黄燃烧时产生的具有抗肿瘤作用的三氧化二砷可通过患者吸入而直接作用于肺部[31]。董晶等[32]将61例Ⅳ期EGFR突变的肺腺癌患者随机分为观察组31例及对照组30例。对照组予一线吉非替尼治疗，观察组在对照组治疗基础上予黄枇烟吸入，每4 d 吸1次，至病情进展。2组均以2个月为1个疗程，3个疗程后评价疗效。结果显示，一线吉非替尼联合黄枇烟吸入可延长PFS(10.0个月 vs 8.0个月，P<0.05)，且不增加毒副反应。

4 小结与展望

近年来，IPASS[33]、OPTIMAL[34]、EURTAC[35]、CONVINCE[36]等多项大型研究表现了EGFR-TKIs对EGFR阳性突变NSCLC显著的肿瘤控制疗效及生存获益[37]，NSCLC的治疗带来了新的突破，但随之出现的耐药也成为了靶向治疗所面临的难题。由于调控肿瘤细胞生长、增殖的信号通路繁多，且多条信号通路之间可相互沟通关联，共同结成复杂的网络传导体系，EGFR-TKIs对某些单一靶点的调控作用会很快因旁路信号通路的激活而被替代，在综合作用下，导致EGFR-TKIs产生耐药的机制更加复杂。因此，在不断寻找新的靶点、研发更新一代靶向药物的同时，寻求可以延缓甚至克服EGFR-TKIs耐药的方法也是目前靶向治疗领域研究的热点。目前EGFR-TKIs联合化疗、联合抗血管生成治疗、联合免疫治疗等西医联合治疗的模式均未取得令人满意的效果。而中医药治疗具有多层次、综合调控的特点，将中医药的整体调控与EGFR-TKIs的精准靶向特点相结合，可产生宏观与微观层次的互补。因此，中医药与EGFR-TKI靶向联合治疗的各项研究也日渐增多，成为中医药与EGFR-TKI联合治疗模式探索过程中的重要方向。但尽管如此，由于中医药与EGFR-TKI联合治疗模式的研究起步相对较晚，目前的临床研究所收纳的样本量相对较小，且研究内容相对局限，至今尚未取得大量的临床研究成果作为证据支持，因此我们仍需要进行大样本的多中心、随机、盲法的前瞻性临床试验结果作为循证依据。其次，中医药自身的标准量化、中药复方中不同药物间的相互作用、中西联合治疗所产生的药代动力学等问题也尚待解决。虽然中医药在该方面的研究仍处于起步阶段，但随着各阶段研究的进一步深入，中医药联合治疗在延缓EGFR-TKIs耐药方面的应用前景无疑是非常广阔的，也将对NSCLC的临床治疗产生重要的指导意义。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。