刘 昭，赵迎超，汪宏波

(华中科技大学同济医学院附属协和医院 a.肿瘤中心;b.妇产科，武汉 430022)

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均占女性恶性肿瘤第四位[1]，最常见的病理类型是鳞状细胞癌和腺癌。宫颈癌的主要致病因素是人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染，但只有约85%的宫颈腺癌与HPV感染相关。2020年世界卫生组织根据HPV感染的病因和形态对宫颈腺癌进行分类[2]，分为HPV相关型腺癌和HPV独立型腺癌，其中HPV独立型腺癌包括胃型(最常见)、透明细胞型、中肾型和子宫内膜样癌。宫颈透明细胞癌(clear cell carcinoma,CCC)是一种罕见的腺癌亚型，仅占宫颈癌总数的5%。宫颈CCC的预后较差，总体生存率与胃型腺癌相似。研究发现[3]，约18%的Ⅰ期患者和近50%的Ⅱ期患者会发生复发转移，最常见的盆腔外转移部位是肺、肝和骨骼系统。由于发病率低，宫颈CCC的研究以个案报道和小样本临床研究为主，本文就近年来在宫颈CCC的病因、临床表现、治疗及预后方面的最新进展进行综述分析，以期为诊断治疗提供新思路。

1 病因和发病机制

宫颈CCC的发病与宫内乙烯雌酚(Diethylstilbestrol,DES)暴露史有关。DES是一种合成的非甾体雌激素衍生物，能通过胎盘，20世纪40年代到70年代在数百万孕妇中使用用于治疗孕期反应。1971年Herbst等[4]首次发现，宫颈CCC和产前子宫内DES暴露之间具有显著相关性。暴露于DES的女性中，宫颈CCC发病的绝对风险为1.9～2.3/1000。Greathouse等[5]研究表明，子宫内DES暴露能通过Zeste基因同源物增强子2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)的途径修饰表观遗传标记物，EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，与子宫肿瘤发生的表观遗传调控有关。近年来在DES暴露者的第三代随访中发现尿道下裂及性发育障碍发病率增高。最近[6]报道了1例8岁女孩确诊为宫颈CCC，其祖母曾在怀孕期间接受了DES治疗，此病例提出了DES在女性多代效应的假设，并建议有必要跟踪接受DES治疗妇女的第三代女性后代。

随着DES的停止使用，大多数当代病例是散发的，这表明除DES外有其他因素在CCC的发病过程中起着重要作用。Stolnicu等[7]研究表明，宫颈CCC可能是由宫颈子宫内膜异位症发展而来。Talia等[8]研究提出，管状子宫内膜化生(TEM)是散发性宫颈CCC的前兆，可能通过非典型过渡期进展为恶性肿瘤。子宫内膜异位症或管状子宫内膜化生是否为宫颈CCC的前体病变，尚有待更多基础研究。在致癌基因研究方面，发现宫颈CCC中DNA错配修复基因表达缺失比例为5%(2/44)。Nakamura等[9]报道了1例宫颈CCC患者存在MSH2和MSH6胚系突变，该患者同时合并结肠癌，既往胎儿时期没有接触过DES。Mukonoweshuro等[10]报道了1例MSH6免疫组化阴性的宫颈CCC合并绒毛膜癌。上述研究表明宫颈CCC与林奇综合征或错配修复蛋白丢失有关，但有待更大规模的研究加以验证。

2 临床特征

宫颈CCC的临床特征是发病年龄呈双峰性。DES暴露的女性队列中80%的发病年龄15～31岁[11]，发病高峰是19岁；第二高峰发生在42岁，并在晚年持续存在，其中子宫颈外部和阴道前上部是最常见的受累部位[2]。在非DES暴露的患者中，发病年龄范围从儿童时期到绝经后，主要受累部位是宫颈内膜。Thomas等[12]研究表明中位发病年龄为53岁。

临床症状上子宫颈CCC通常表现为由宫颈溃疡引起的阴道异常出血。早期患者的妇科检查和直肠指诊常无明显阳性表现。对于青少年,更因无法妇检而易误诊漏诊。在影像学分期检查方面，完善的影像有助于治疗管理、手术计划和预后预测。磁共振成像显示T1加权图像低信号，T2加权图像高信号，对比增强相位不均匀增强。研究表明，F-18 FDG PET/CT对于评估子宫颈CCC伴子宫盆腔和腹膜后转移性淋巴结具有重要价值[13]。一些研究者提出生殖器系统的先天性畸形与CCC发生有关。宫颈CCC患者可合并双子宫和阴道、双角子宫、阴道横隔等。

3 细胞学诊断与病理诊断

细胞学检查对宫颈CCC的诊断效率较低。Thomas等[12]报道，只有18%的宫颈CCC患者表现为巴氏试验异常。在宫颈细胞样本中，来自宫颈的透明细胞癌可能与子宫内膜浆液性癌、子宫内膜样腺癌和宫颈内膜腺癌的肿瘤上皮细胞相似。最新研究[14]表明，致密的细胞质、深层核膜不规则和粗染色质是宫颈CCC细胞学的特征性形态学特征，可与宫颈其他类型及子宫内膜来源的肿瘤相鉴别。该研究中93%的患者表现为宫颈细胞学检查异常。

宫颈CCC的诊断金标准是组织病理学检查。宫颈CCC的组织学外观与卵巢、子宫内膜等其他妇科部位的透明细胞癌相似。肿瘤通常位于宫颈管内，可有外生性或内生性外观。组织学上表现为相对均匀的管状、乳头状或实体结构，呈立方形、扁平或指甲状形态，细胞质透明或嗜酸性，细胞核具有明显的高级特征，如深染、多形性和突出的核仁。部分细胞边界明确，呈“鞋钉”样。

免疫组化染色结果显示[14]，大部分患者肿瘤细胞的细胞角蛋白(CK)-7、NapsinA和肝细胞核因子(HNF)1-β呈阳性，而forp16、雌激素受体、孕激素受体和WT-1呈阴性，p53野生型。宫颈腺癌的Silva分型是2015年Roma等提出的，用于描述腺癌组织的侵袭能力。既往研究认为所有宫颈CCC都是Silva C型，最近Stolnicu等[15]发现宫颈CCC也有Silva A型(8.6%)和Silva B型(3.4%)，病理特点是小体积、早期或外生型，无盆腔淋巴结转移。提示早期宫颈CCC可能预后较好。

4 治疗

4.1 综合治疗原则 由于宫颈CCC发病率低，临床研究有限，基于宫颈腺癌和鳞癌的治疗模式采取手术、放疗和化疗相结合的个体化综合治疗。早期患者行根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术作为手术治疗方法，复发的高危因素包括宫旁受侵、盆腔淋巴结阳性和阴道切缘阳性，可选择术后辅助放化疗。Ⅱb期及以上局部晚期患者可行根治性同步放化疗。化疗和(或)放疗也是晚期和不能手术患者的治疗选择[13]。化疗的选择包括顺铂、紫杉醇和阿霉素，使用双联或三联组合治疗[16]。

4.2 保留生育能力治疗 盆腔根治性子宫切除术联合淋巴结切除术最常见的副作用是下尿路功能障碍、性功能障碍和与自主神经损伤相关的结直肠运动障碍。多项前瞻性研究结果证实，希望保留生育能力的宫颈癌患者可进行单纯宫颈切除术和宫颈锥切，选择性联合前哨淋巴结活检和盆腔淋巴结清扫术。宫颈癌NCCN指南(针对宫颈鳞癌，腺鳞癌和腺癌)推荐原位癌和Ⅰa1期行单纯宫颈切除术，Ⅰa2～Ⅰb1、部分选择性Ⅰb2可选择行根治性宫颈切除术以保留患者生育力。一项包括34项来自后DES时代的宫颈CCC多中心研究显示[12]，Ⅰ期和Ⅱa期患者的3年总生存率达91%，早期宫颈CCC似乎预后并不太差。鉴于宫颈CCC患者的双峰年龄分布特点，年轻患者保留生育能力治疗是一个值得关注的问题。Jiang等[17]研究显示，3例Ⅰa2～Ⅰb1期的CCC患者接受保留生育治疗(宫颈切除术或宫颈锥切术)预后良好，最长随访54个月无复发。Su等[18]报道,1例6岁女孩经组织学检查诊断为Ⅱa1期宫颈CCC，行宫腔镜下肿瘤肿块切除并保留宫颈，后续行多西紫杉醇和奥沙利铂化疗4个周期，随访28个月无复发。Gaspari等[6]报道,1例8岁的宫颈CCC患者，接受了保留生育能力的手术治疗和放射治疗，10年随访没有复发迹象。虽然只有少数病例报告提示保留生育能力的治疗对早期宫颈CCC的可行性，但鉴于该疾病发病年龄的特点，对生育的要求相对于其他类型宫颈癌更为明显，可在年轻患者中选择性地实施保留生育能力治疗。期待后续进行更大规模的多中心研究以进行验证。

4.3 免疫治疗 程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)作为免疫检查点在抗肿瘤免疫中发挥重要作用，免疫检查点的阻断已被证明可治疗多种恶性肿瘤[19]。PD-1抑制剂帕博利珠单抗已被批准用于治疗PD-L1阳性或错配修复缺陷(dMMR)/高度微卫星不稳定性的复发性或转移性宫颈癌患者(针对宫颈鳞癌，腺鳞癌和腺癌)。在Keynote-158研究[20]中，帕博利珠单抗被用于98例既往治疗过的宫颈癌患者，其中包括5例腺癌患者。PD-L1阳性肿瘤患者的客观反应率较高。Zong等[21]研究发现,宫颈CCC样本中PD-L1阳性率为22%(11例/50例)。但是目前尚缺乏宫颈CCC中应用免疫治疗的临床研究。

Zorn等[22]报道了卵巢癌、子宫内膜癌和肾癌的透明细胞亚型基因表达谱的显著相似性。预示着透明细胞癌异病同治的可能性，即无论起源于哪个器官，对于透明细胞癌而言某些分子事件是相同的。Alldredge等[23]发现，卵巢CCC中PD-L1阳性率较高达34%(12例/35例)。多项临床试验显示,卵巢CCC对免疫治疗有高敏感性。Oda等[24]报道一项Ⅱ期临床试验结果显示，铂耐药卵巢癌患者接受纳武利尤单抗治疗后20例患者疗效评价达完全缓解，其中有2例是卵巢CCC。同样，在Ⅰb期临床试验JAVELIN[25]中，接受阿维鲁单抗治疗的2例卵巢CCC患者疗效评价为部分缓解和免疫部分缓解。这些数据表明在宫颈CCC中进行免疫治疗临床试验可能有巨大潜力。

4.4 其他靶向治疗 阻断血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)通路药物和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂在肾脏CCC的治疗中发挥了重要作用。卵巢CCC中[26]，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基Alpha(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase Catalytic subunit Alpha,PIK3CA)激活突变的频率为40%，磷酸酶和张力蛋白同源(phosphatase and TENsin homolog,PTEN)蛋白功能的缺失比例为33%。近期Ⅰ/Ⅱ期试验数据已报道了mTOR抑制剂在卵巢CCC中的可行性。Li等[27]报道1例术后快速复发进展的卵巢CCC患者PIK3CA p.R88Q突变合并PD-L1阳性，接受mTOR抑制剂依维莫司和PD-1抗体特瑞普利单抗联合治疗疗效良好，疾病控制超过8个月且未观察到严重不良事件。Jenkins等[28]发现，PIK3CA在宫颈CCC中的突变频率为1/3，Akt磷酸化比例为58%[29]，m-TOR磷酸化比例为50%，提示PI3K-Akt-mTOR通路可能参与了透明细胞的癌变过程，针对此通路的靶向药物有希望成为宫颈CCC的治疗方向。

5 预后

宫颈CCC患者的死亡率都高于普通女性[3]。研究[17,30-31]表明，宫颈CCC预后因素包括FIGO分期，肿瘤大小，生长模式，核异型性，有丝分裂活性，手术切缘，宫旁受累情况，淋巴血管扩散情况，PD-L1状态，DES，中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)等。

DES相关的宫颈CCC患者死亡风险比10～34岁女性高27倍，比35～49岁女性高5倍，比50～65岁女性高2倍。最大规模的一项宫颈CCC长期随访(695例)[3]显示，产前暴露于DES的宫颈CCC患者和没有DES暴露患者的20年生存率相似(69%)，5年生存率暴露于DES的宫颈CCC更优(86.1% vs 81.2%)。DES根据时间的差异效应表明，与DES暴露相关的透明细胞腺癌和散发性透明细胞腺癌可能具有不同的肿瘤生物学特征。

NLR在多项实体肿瘤患者中证明有预后作用，NLR可能代表了髓系来源抑制细胞的活性。NLR作为多种实体肿瘤患者预后生物标志物的有效性已被研究证实。最近的宫颈CCC研究表明[31]，高NLR与不良生存预后相关。中性粒细胞已被证明可抑制淋巴细胞的活性和T细胞反应，并参与了多种癌症过程，包括肿瘤的起始、侵袭和扩散。

6 展望

宫颈CCC是一种罕见的宫颈恶性肿瘤，属于HPV独立型腺癌,其发病时间具有双峰性特点，早期患者的生育力保护是临床研究重点。在降低疾病复发风险的前提下进行小范围的手术治疗，可有利于更大限度地提高患者生育率。在后DES时代，对于宫颈CCC的病因及发病机制也需要更多探索研究。鉴于免疫治疗和靶向治疗对卵巢CCC和肾CCC的有效性，针对宫颈CCC患者的相关基因检测需要推广，并设计多中心的前瞻性临床研究进行验证。期待更多的药物和治疗手段能够出现在宫颈CCC的治疗策略中，以提高患者生存率。