刘家云 吴冠楠 还向坤 刘福坤 刘沈林

（1.江苏省中医院消化肿瘤外科，江苏 南京，210019；2.江苏省中医院肿瘤科，江苏 南京，210019）

伊立替康（CPT-11）属于细胞毒类周期特异性抗癌药[1]。CPT-11使用24 h后发生的腹泻为迟发性腹泻，可导致水、电解质紊乱等严重的并发症。迟发性腹泻常导致化疗药物减量，化疗进程推迟，化疗方案提前中止，患者甚至因水电解质紊乱而死亡[2-3]。现代医学针对CPT-11所致迟发性腹泻的标准治疗方案疗效并不理想[4]。迟发性腹泻在中医中归属于“下利”“泄泻”范畴。CPT-11所导致的迟发性腹泻以脾胃运化失调为重要发病因素[5]。刘沈林教授指出作为迟发性腹泻的重要病机之一的脾气虚弱，可导致抵御外邪能力减低，正所谓“邪之所凑，其气必虚”，故健脾益气以治病固本。在四君子汤基础上，加上白扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗、山药、莲子而成参苓白术散，主要用于脾虚湿盛证。本研究以60例接受FOLFIRI方案化疗的晚期结直肠癌患者为研究对象，进行参苓白术散的临床研究，以期为临床防治CPT-11所致迟发性腹泻提供方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2019年12月～2021年8月江苏省中医院收治的中晚期结直肠癌患者60例，按是否口服中药分为观察组（30例）和对照组（30例）。其中观察组男16例，女14例；年龄32～74岁，平均年龄（50.57±8.54）岁。对照组男17例，女13例；年龄32～74岁，平均年龄（51.17±8.25）岁。两组年龄、性别比较，差异无统计学意义（P>0.05），可比较。所有患者均知情同意参与本研究并签署知情同意书，且本研究已被江苏省中医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①经组织病理及相关临床检查证实为中晚期结直肠癌[6]；②行FOLFIRI方案化疗；③年龄18～75岁；④卡氏评分（KPS）≥60分，预计生存期≥3个月。⑤治疗前1个月未使用影响免疫功能的药物，包括一些补益类药物；⑥无器官功能障碍，无化疗禁忌证；⑦依从性好，能接受医生随访，自愿遵守研究期间的治疗方案。

排除标准：①对CPT-11或其他试验药物过敏；②在治疗前大便次数>3次/d，有慢性腹泻病史；③存在与化疗无关的腹泻性疾病；④不接受口服药物治疗者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥伴有消化道活动性出血或有明确的吸收、消化功能障碍，肠梗阻、肠穿孔倾向者；⑦精神病患者；⑧正在接收免疫抑制治疗或肾上腺皮质激素治疗者；⑨未按要求使用试验药物，或患者服药依从性差，服用药物达不到或超过规定量的患者。

1.3 方法

西医止泻治疗：患者大便4～6次/d或水样便时，首次予口服蒙脱石散[生产企业：湖南千金湘江药业股份有限公司，国药准字H20083304，规格：3 g（含蒙脱石）/袋]6 g，后3 g/次，3次/d，至大便恢复正常；大便次数3次/d时，予洛哌丁胺胶囊（易蒙停）（生产企业：西安杨森制药有限公司，国药准字H10910085，规格：2 mg/粒）4 mg，口服，后每2小时加服洛哌丁胺胶囊2 mg，在腹泻停止12 h后停止用药，最大用量不超过24 mg/d，最长使用时间不超过48 h。

对照组给予患者单纯化疗，采用FOLFIRI方案，具体如下：第1天CPT-11 180 mg/m2，静脉滴注90 min；第2天亚叶酸钙（LV）200 mg/m2，静脉滴注2 h；第3天氟尿嘧啶（FU）400 mg/m2，静脉推注；FU 2 400 mg/m2，持续静脉滴注48 h，治疗2个周期（28 d）。

观察组在对照组基础上给予参苓白术散：①基本方药物组成：炒党参15 g，炒白术10 g，茯苓15 g，炙甘草3 g，莲子15 g，炒薏苡仁15 g，砂仁（后下）3 g，炒扁豆15 g，桔梗5 g，淮山药15 g。②随症加减用药：腹部怕冷，加炮姜3 g、肉豆蔻5 g；肠鸣、便稀如水，加煨葛根15 g、防风10 g；腹胀、苔白厚腻，加川厚朴10 g、炒建曲15 g。

中药统一由江苏省中医院煎药室代煎，受试者于化疗前1天起口服参苓白术散，2次/d，1袋（100 mL）/次，分别于早晚饭后30 min温服，连续口服用药2个化疗周期。

1.4 观察指标

CPT-11所致迟发性腹泻分级：腹泻发生率及严重程度参照美国国家癌症研究所制定的《常见不良事件评价标准CTCAE V5.0》[7]：大便次数≤3次/d，造瘘口排泄轻度增加为1级；大便次数4～6次/d，造瘘口排泄中度增加为2级；大便次数≥7次/d，大便失禁，具有住院治疗指征，日常生活能力受限，造瘘口排泄中度增加为3级；产生威胁生命的后果，具有紧急干预指征为4级；死亡为5级。腹泻发生率=（1级+2级+3级+4级+5级）例数/总例数×100%。

体力状况评价（KPS评分）：评分为0～100分，无症状和体征，体力状况正常为100分；死亡为0分。KPS评分下降≥10分为恶化；KPS评分没有变化或提高<10分为稳定；KPS评分提高≥10分为改善。改善率=改善例数/总例数×100%。

机体免疫状态分析：采用流式细胞仪（生产企业：美国贝克曼库尔特，型号：CytoFLEX）检测患者外周血T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+和CD3+水平。

不良反应发生情况：包括骨髓抑制、肝肾功能损害、恶心呕吐、口腔溃疡和食欲减退。

1.5 统计学分析

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料（CD4+、CD8+和CD3+水平）以（±s）表示，比较采用t检验；计数资料（腹泻发生率、KPS评分改善率、不良反应发生率）用[n（%）]表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组CPT-11所致迟发性腹泻分级比较

与对照组迟发性腹泻发生率比较，观察组迟发性腹泻发生率稍降低，对比差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组CPT-11所致迟发性腹泻分级比较 [n（%）]

2.2 两组KPS评分改善率比较

观察组KPS评分改善率稍高于对照组，对比差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 两组KPS评分改善率比较 [n（%）]

2.3 两组CD4+、CD8+和CD3+水平比较

治疗前，两组CD4+、CD8+和CD3+水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CD4+、CD8+和CD3+水平均高于治疗前（P<0.05），且观察组CD4+、CD8+和CD3+水平高于对照组（P<0.05）。见表3。

表3 两组CD4+、CD8+和CD3+水平比较 （±s，%）

表3 两组CD4+、CD8+和CD3+水平比较 （±s，%）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05。

CD4+ CD8+ CD3+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 30 28.63±3.12 31.73±2.90* 32.13±4.67 35.47±2.43* 60.30±5.76 65.47±8.00*对照组 30 28.47±2.42 28.47±2.85* 30.53±3.70 31.23±2.43* 58.33±5.91 59.60±6.43*t 0.222 4.391 1.448 6.758 1.307 3.133 P 0.825 <0.001 0.153 <0.001 0.196 0.003组别 例数

2.4 两组不良反应比较

两组骨髓抑制、肝肾功能损害、恶心呕吐、口腔溃疡和食欲减退不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 两组不良反应比较 [n（%）]

3 讨论

迟发性腹泻是CPT-11所特有的不良反应，临床90%患者均会出现，其发生与酶代谢异常、肠黏膜损害、UGT1A1基因多态性有关[8]。治疗CPT-11所致迟发性腹泻方法包括抑制前列腺素合成和肠道内酶的活性、碱化肠道、抑制胃肠蠕动等[9]。以止泻为主的洛哌丁胺给药时间<48 h，主要为对症治疗，不能预防性给药，且药量过大可能会出现麻痹性肠梗阻[10]。长期应用二线治疗药物奥曲肽可导致胃炎和胆石症[11]。

中医药辨证治疗CPT-11所致迟发性腹泻可减轻CPT-11肠毒性，改善化疗所致的腹痛、腹泻，提高患者生存质量[12]。CPT-11所致迟发性腹泻归属“泄泻”范畴，中医常见症状为腹痛、乏力、溏泻、完谷不化、肛门下坠、灼热，或兼下注赤白黏液、里急后重、便带鲜血等。肿瘤的现代治疗包括手术切除、介入、放疗、化疗、免疫及靶向治疗。以手术而言，术后菌群紊乱、渗透压改变、胰液分泌减少、储便功能下降导致了腹泻的发生，结直肠肿瘤术后改变了肠道功能，减少了肠黏膜吸收面积，更是致泻的直接缘由[13]。中医学认为，胃肠等消化脏器的切除，金刀冷器破腹而入，瘤体虽祛，却也耗散了正气，甚则中气下陷，加之金创之伤，逆乱血脉，瘀血残滞，改变了脾胃的升降轨迹，肠道不能受盛传导、收湿结粪而致泻[14]。参苓白术散为治脾虚夹湿证之主方，祛湿止泻与补气健脾并重。总体以运化水湿、调理中焦脾胃为主，佐以其他治法如温阳、益气、清热、理气等[15-16]。方中茯苓、白术渗湿健脾，人参补益脾胃之气，为君药；莲子健脾涩肠，山药益肺补脾，扁豆健脾化湿，薏苡仁渗湿健脾，为臣药，健脾止泻；佐以砂仁芳香醒脾，止泻化湿，行气和胃；桔梗肺气宣利，配砂仁亦为佐药；炙甘草、大枣补脾和中，调和诸药，而为佐使[17-18]。诸药相合，益气健脾，渗湿止泻。本研究中，与对照组迟发性腹泻发生率46.67%（14/30）比较，观察组迟发性腹泻发生率26.67%（8/30）稍降低，对比差异无统计学意义（P>0.05）。提示参苓白术散可防治CPT-11所致迟发性腹泻。本研究中观察组KPS评分改善率53.33%（16/30）稍高于对照组的40.00%（12/30），对比差异无统计学意义（P>0.05）。表明参苓白术散可以提高患者化疗后的总体状况与生活质量，但是由于研究对象少，因此差异不显著。免疫功能异常是患者病情加重的主要原因。肿瘤患者肿瘤细胞为逃避宿主免疫监视，通常处于免疫抑制状态[19]。CD3+可反映总体T细胞水平；CD4+、CD8+T淋巴细胞对CD4+细胞毒T淋巴细胞功能具有抑制作用[20]。本研究中，治疗后两组CD4+、CD8+和CD3+水平均高于治疗前（P<0.05），且观察组CD4+、CD8+和CD3+水平高于对照组（P<0.05）。说明参苓白术散可有效改善患者机体免疫功能，具体机制还需进一步探索。两组不良反应（骨髓抑制、肝肾功能损害、恶心呕吐、口腔溃疡和食欲减退）发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。表明参苓白术散防治CRT-11所致迟发性腹泻安全性良好。本研究存在一定的不足，样本量少，因此结果可能存在一定的偏倚，后续研究需要扩大样本量深入探究参苓白术散防治伊立替康所致迟发性腹泻的治疗机制。

综上所述，参苓白术散防治伊立替康所致迟发性腹泻，可以轻微降低腹泻的发生率，改善体力状况和免疫状态，提高疗效，安全性良好。