赛耀庆 鲁胜宇 曹邦明

滨州医学院烟台附属医院心内科，山东烟台 264100

心力衰竭（heart failure，HF）仍然是导致死亡、住院及生活质量下降的主要原因[1]。作为心血管病进展至严重阶段的临床综合征，HF 受到了研究人员和临床工作者们的高度重视。近年来，射血分数中间值心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）逐渐成为HF 领域的研究热点，既往对HFmrEF这一群体的研究甚少。随着HFmrEF 这一概念的单独提出，相关的临床研究也伴随出现，新技术、新药物也不断出现。本文针对HFmrEF 的临床特征及治疗等方面的进展进行综述。

1 概念的提出

HF 是新世纪的心血管流行病之一，且病因种类繁多，管理复杂。HFmrEF 是一个相对较新的概念，用来描述射血分数（ejection fraction，EF）40%～49%的HF患者。为了使这部分患者得到有效的临床诊疗，2016 年欧洲心脏病学会正式引入HFmrEF 一词。2018 年中国HF 诊断与治疗指南仍采用这一分类[2]，HFmrEF 通常被认为是HF 的“灰色”区域，因为与过去几年的射血分数降低性心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分数保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）亚型比较，HFmrEF 的临床特征仍然缺乏。正如2018 年中国心力衰竭诊断与治疗指南中所描述，这一新的分类是为了促进研究的发展和解决关键的临床问题，并非划清其与HFrEF 和HFpEF 的界限。

2 HFmrEF 的流行病学与临床特征

HF 具有患病率高、病死率高、再住院率高等特点，给临床治疗带来了巨大挑战。从发病率来看，通过分析大量HF 临床试验的流行病学数据，发现世界范围内HFmrEF 的患者占13%～26%，而我国HFmrEF患者占比波动于20%～25%[3-4]。这与真实世界研究REPRESENT-HF[5]结果一致，可见我国HF 防治不容忽视。从性别及年龄来看，国内进行的两项试验[6-7]表明，HFmrEF 好发于中年男性，与Russo 等[8]最新研究观点相符，但瑞典一项纳入42987 例患者的研究提示[9]，性别在HFpEF 与HFmrEF 患者中并无显著风险差异，综合相关循证研究结果，HFmrEF 可能并不具有特异性的性别及年龄相关特点，未来需开展更多的临床试验以总结其疾病规律。

既往学者习惯于将HFpEF 与HFmrEF 归为一类[10]。然而，近年来关于HFmrEF 的临床研究有了新的发现，共开展了多项重要临床研究，分别为BIOSTAT-CHF 研究[11]、中国HF 中心注册研究[4]、ESC-HF-LT 研究[12]、SwedenH 研究[13]及CHARM 研究[14]。上述研究中发现，在HFmEF 患者HF 病因中高血压及心脏瓣膜病占比介于HFpEF 及HFrEF 患者之间，而缺血性心脏病仍是导致HF 发生的重要原因，在HFmrEF 与HFrEF 患者中占比较为明显[4,11-14]。由此可见，缺血性心脏病对HFmrEF 患者影响较大，左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）可能通过积极地抗心肌缺血治疗得以恢复，或因新发缺血事件导致EF恶化，未来抗心肌缺血治疗将是改善HFmrEF 患者预后的重要方向。

HF 治疗存在一定难度，且约3/4 的患者伴有至少1 种合并症，这给治疗增加了难度。在上述研究中，HFpEF患者合并心房颤动、高血压的比例最高，而在HFmrEF及HFrEF 患者中，这两种合并症的占比接近。除心房颤动及高血压之外，HFmrEF 患者合并糖尿病、慢性肾脏病、贫血、肥胖症、外周动脉疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停及慢性阻塞性肺疾病等病的比例介于HFrEF和HFpEF 患者之间。因此，HFmrEF 患者存在较大的异质性，并非所有的患者都能耐受各类HF 治疗药物，临床中制订治疗方案也不能“一刀切”。结合临床特征有助于确定个体化的治疗方案。2021 年欧洲心脏病学会HF 协会发表了共识文件[15]，强调了对于HF患者不同病因及不同合并症的多种组合，应制订个性化的治疗方案。

3 HFmrEF 的治疗策略

3.1 HFmrEF 的传统药物治疗

血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB）、β 受体阻滞剂及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）在HFpEF 及HFrEF 中治疗效果显著。既往HFmrEF 的治疗被归为HFpEF 这一类别中，这使得他们在HFmrEF中被广泛应用。在2016 欧洲心脏病学会HF 指南中并未对HFmrEF 做出单独的治疗推荐，本文在此总结传统药物治疗HFmrEF 的依据。瑞典HF 登记处的数据表明，无论患者是否患有冠心病，ACEI/ARB 都可降低HFmrEF的死亡风险[16]。CHARM-PRESERVED 研究[17]发现坎地沙坦改善了LVEF＞40%患者的心血管死亡风险及因HF 住院的风险，证明了ACEI/ARB 仍然是治疗HFmrEF 的安全有效的药物。β 受体阻滞剂对HFrEF 的有益作用已被充分证实。然而，其对HFmrEF 患者治疗效果尚不清楚。在对11 项试验进行总结的meta 分析[18]中发现，β 受体阻滞剂使窦性心律HFmrEF 患者的心血管死亡率降低了一半。中国医学科学院阜外医院2016—2018 年在52 家中国医院中招募了LVEF 在40%～49%的HF 住院患者，在2021 年证实HFmrEF 患者应用β 受体阻滞剂能降低1 年全因死亡风险[19]。现有大多数证据表明，β 阻滞剂对HFmrEF 患者的短期和长期预后有潜在的益处。此外，既往研究表明，在HFmrEF 中应用MRA 是合理的[20-22]。TOPCAT研究[20]尤为关键，主要针对LVEF＞45%的患者，发现MRA 对LVEF 较低的患者获益更明显。日本一项研究同样报道HFmrEF 住院患者出院时服用螺内酯有较好的预后[23]。因此，ACEI/ARB、β 受体阻滞剂及MRA作为HF 治疗的“旧三角”仍可考虑作为治疗HFmrEF的重要药物。

3.2 HFmrEF 的新兴药物治疗

3.2.1 沙库巴曲缬沙坦（angiotensinreceptor neprilysin enzyme inhibitor，ARNI）作 为首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，ARNI 是治疗HF 的创新药物[24]。它是一种盐复合物，包含沙库巴曲和缬沙坦两种成分，一方面可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，起到扩张血管、改善心肌重塑的作用；另一方面又可以抑制脑啡肽酶对B 型钠尿肽（B natriuretic peptide，BNP）的降解，使得内源性的BNP 升高，从而起到扩张血管、利尿及预防和逆转心室重构的作用，从而延缓HF 进展，改善症状，改善患者心脏功能，二者协同作用对HF 患者来讲作用更佳。具有里程碑式意义的PARADIGM 研究发现[25-26]，ARNI 可使HFrEF 患者心血管死亡事件风险降低多达20%，HF 住院风险也降低了21%。PARAGON 研究[27]旨在评估ARNI 对LVEF≥45%的HF 患者的疗效，结果显示ARNI 未能降低HFpEF 患者的总住院率和心血管死亡率，但亚组分析显示EF 低于中位数（57%）的患者以及女性的主要终点事件发生率分别降低了22%和28%。2020 欧洲心脏病学会发布的PARALLAX研究[28]证实，ARNI 可显著降低LVEF>40%的HF 患者末端脑钠肽前体水平。与单个药物治疗比较，ARNI 可减少死亡或HF 的住院率，并减缓肾功能的下降。由此，ARNI 获得2021 欧洲心脏病学会指南推荐，可用于HFmrEF的治疗，成为唯一一类可治疗全射血分数HF的药物。

3.2.2 维利西呱与羧基麦芽糖铁（ferric carboxymaltose，FCM）维立西呱是一种新型作用机制的HF 药物，是第一个针对一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷通路在HF 治疗领域取得阳性结果的药物，是首创的可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂。VICTORIA研究[29]共纳入5050 例LVEF＜45%的HF 患者，提示在HF 标准治疗上加用维利西呱可显著降低近期发生HF 恶化事件概率，降低HF患者的心血管死亡或HF住院的复合终点风险。此外，维利西呱的安全性和耐受性良好，无需监测肾功能或电解质，易于滴定，在研究中显示了满意的药物依从性。另外，铁缺乏在HF患者中普遍存在，其与活动耐量及生活质量下降、再住院和死亡风险增加相关[30]。在HF 稳定的铁缺乏患者中使用FCM 静脉注射治疗可改善LVEF≤45%的HF 患者症状、运动能力和生活质量，AFFIRM-AHF 研究[31]证明FCM 可降低再次因HF 住院的风险，且耐受性与安全性良好。上述两个大型研究的目标人群涵盖了部分HFmrEF 患者，为维利西呱及FCM 治疗HFm rEF 提供了可能，也为心血管疾病的未来探索开辟了新道路。

3.2.3 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（sodiumglucosecotransporter 2inhibitor，SGLT2i）与Omecamtiv mecarbil（OM，CK-1827452）SGLT2i 是专门为治疗2 型糖尿病而设计的，因为它们通过抑制重吸收而促进肾脏葡萄糖的排泄，但现在SGLT2i 早已超出其作为降糖药的作用，近年来开展的关于SGLT2i 的临床试验—EMPA-REG OUTCOME研究、CANVAS 研究、DECLARE-TIMI58 研究、CREDENCE 研究、DAPA-HF 研究和EMPEROR-Reduced研究结果显示[32-37]，SGLT2i 可降低2 型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病和/或糖尿病肾病患者主要不良心血管事件的发生率，主要可以降低HF 住院率和心血管死亡。里程碑式的研究为DAPA-HF 研究[36]及EMPEROR-Reduced 研究，DAPA-HF 研究结果表明SGLT2i 可降低心血管死亡风险及全因死亡风险。在安全性方面，SGLT2i 治疗HFrEF 不增加重要不良事件风险，并且感染相关的不良事件也较少。而EM PEROR-Reduced 研究[37]在DAPA-HF 研究基础上得出新的结论，无论患者是否患有糖尿病，SGLT2i 均可降低心血管不良事件的发生。

OM 为2020 年5 月被美国食品和药物管理局批准为新的HF 治疗选项的新药物。GALACTIC-HF 研究[38]发现，接受OM 的患者发生HF 事件或心血管死亡的风险较小。该药对LVEF≤28%的患者有更大的疗效；此外，在接受OM 治疗的患者中，血液中N 末端脑钠肽前体的浓度降低。众所周知，提高心脏功能的药物由于会增加心肌细胞内钙瞬变幅度，提高心肌缺血、室性心律失常或死亡的发生率，而OM 未发现对血压、心率、肌酸酐或K+水平有不利影响。可以看出OM 这类心肌肌球蛋白激活剂可能会拥有不错的前景，但还需更多的试验验证。SGLT2i 与OM 作为新兴的治疗HF 药物都只针对HFrEF 患者，这给予我们启示：它们能否改善HFmrEF 患者的症状及预后，未来可期。

伴随着ARNI、SGLT2i 等新兴药物的出现，实现了HF 药物的重要突破。在HF 药物种类众多的今天，如何制订合理的药物联合应用策略仍是所有临床医师面临的挑战。不同作用机制的药物联合应用，发挥协同作用，或许会给广大HF 患者带来更多获益。基于原有治疗基础，根据患者临床实际情况联合应用具有不同作用机制的新药物，将成为未来HF 治疗的新方向。

4 预后与转归

根据LVEF 的不同变化，预后可能大相径庭。收缩功能恢复是预后较好的标志，提示识别LVEF 恢复状态对预后有重要意义，应进行系统评估。现有的大多数试验表明，与HFrEF 比较，HFmrEF 人群具有更好的预后，而与HFpEF 比较，无显著差异，总体上居于两者之间[39]。不同表型的HF 之间没有明显的跨界，HFmrEF 并非独特的HF 类型，表现为HFrEF 与HFpEF之间的一种过渡状态，且是动态变化的，根据LVEF的方向性变化，HFmrEF 患者的特征和临床病程在不同亚组之间有很大差异[40]。这些发现提醒我们寻找HFmrEF 患者先前LVEF 的信息，并在治疗时考虑LVEF 变化的方向性对患者结局的影响。

5 总结

自第一次引入HFmrEF 以来，随着研究的不断深入，此类患者群体逐渐得到重视，其临床特征、治疗方法及预后与HFrEF 及HFpEF 有相似之处，也有不同之处，因此对这类患者的管理是具有挑战性的。传统药物的治疗已经证实具有潜在的疗效，新兴药物未来可期，需要各界同仁共同努力，在心血管病的战场上屡战屡胜。