李强强，顾虹

首都医科大学附属北京安贞医院小儿心脏中心，北京100029

儿童动脉性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一类严重影响心肺功能、高度恶性的致死性疾病。在过去的20 余年间，随着靶向治疗的开展，儿童PAH 患者的预后获得了前所未有的改善。新的适用于儿童患者的治疗方案和研究证据为儿童PAH 的治疗带来了希望。本文总结了儿童PAH 的特点并介绍了其治疗的最新进展，以期为提高广大医师对儿童PAH 的认识提供参考。

1 儿童肺动脉高压概述

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）指肺动脉压力增高，并可导致患者出现右心衰竭等一系列病理生理改变的一大类临床疾病。参考2015年欧洲心脏病学会（ESC）和呼吸学会（ERS）关于PH 的定义［1］，将心导管测得的肺动脉平均压＞25mmHg 作为PH 血流动力学的诊断标准；对正常人群肺动脉压力的调查研究结果为正常成人肺动脉压力为（14±3）mmHg，上限为20mmHg。2018 年，第六届世界肺动脉高压大会专家［2］认为需要将PH 的诊断标准变更为肺动脉平均压＞20mmHg。在2019 年发布的欧洲儿童肺血管病网络专家共识［3-4］中，提示将＞3 个月龄儿童在海平面水平心导管测得的肺动脉平均压＞20mmHg 作为PH 的诊断标准。根据临床表现、病理特征、血流动力学特点和治疗策略的不同，PH 分为5 大类：PAH、左心疾病所致PH、肺部疾病和/或低氧所致PH、慢性血栓栓塞性PH 和/或其他肺动脉阻塞性病变所致PH、未明和/或多因素所致PH［5］。

PAH 是指肺动脉（主要是肺小动脉）病变所引起的肺血管阻力和肺动脉压力升高，而肺毛细血管楔压正常，因此PAH 血流动力学定义在肺动脉平均压＞20mmHg 的基础上增加肺毛细血管楔压≤15mmHg，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）≥3Wood 单位（WU）来明确毛细血管前的肺血管病变特征。考虑到儿童的特殊性，即儿童的心输出量与成人的不可比性，采用体表面积校正后的肺血管阻力指数（pulmonary vascular resistance index，PVRI）来衡量肺血管疾病的严重程度，即PVRI≥3WU×m2。此外，正常儿童出生后肺动脉压力有逐渐下降的过程。在出生后的前3 个月，小部分正常儿童肺动脉压力可能仍高于设定值，因此，以上血流动力学标准仅适于＞3 个月龄的儿童。对于新生儿持续性肺动脉高压和其他原因导致的新生儿或小婴儿的病理性PH，需要结合临床症状和卵圆孔/动脉导管水平的分流情况做出诊断。

我国少有儿童PH 的流行病学及注册登记研究，结合其他国家的调查资料及我国一些单中心研究报告，我国儿童PAH 中先天性心脏病和特发性/遗传性PAH 占大部分，其余如门脉高压相关PAH 和结缔组织病相关PAH、化疗药等导致的PAH 也有发生，需引起警惕。本文所述的治疗方案主要针对肺小动脉病变导致的PAH［4，6］。需要注意的是，由于认识不足或正确诊断率低，其他类型包括肺部疾病、低氧导致的PH、左心疾病相关PH、肺动脉梗阻、遗传代谢性疾病等，少见病因导致的PH 等疾病在儿童PH 人群中的占比可能被低估。因此，在病因诊断时需要考虑以上情况，此类疾病治疗主要针对原发疾病。

根据北京安贞医院单中心的调查研究，儿童特发性PAH 的5 年生存率仅为37.8%，明显低于西方发达国家（60%以上5 年生存率）［7］。分析其主要原因是国内普遍对儿童PAH 认识不足、诊断时间明显延迟、治疗欠规范、PAH 靶向治疗不够充分等。

2 儿童PAH 的药物治疗

儿童PAH 的药物治疗包括一般的支持治疗（常规治疗）和PAH 相关治疗（钙通道阻滞剂及PAH靶向治疗等）。

2.1 常规治疗

儿童PAH 患者的右心功能可能高度依赖前负荷。对于右心容量超负荷者，如面部及四肢水肿、多浆膜腔积液的PAH 患儿，积极的利尿治疗可以减轻右心前负荷，有利于延缓右心衰竭。由于过度利尿或过于严格控制入液量均可能影响心输出量，在治疗过程中需要注意监测血压。其次，应警惕电解质紊乱的发生，密切监测电解质，及时纠正电解质紊乱。儿童常用的利尿剂有氢氯噻嗪和呋塞米，通常联合口服螺内酯。严重右心衰竭患者口服药物效果欠佳，需静脉应用利尿剂。PAH 患者通常合并心室泵血功能不足，尽管目前尚无充足依据，但相关研究提示地高辛等洋地黄类药物可能有助于改善心肌收缩力，利于右心衰竭的治疗［8］。吸氧可以改善低氧患者缺氧症状。氧气是肺血管扩张剂，短期氧气吸入可以降低肺动脉压力，改善心输出量。此外也有长期吸氧后患儿临床症状改善的报道［9］。在儿童中长期应用抗凝剂的研究较少，需权衡抗凝治疗的利弊，对于出血风险较高者要慎用。《中国肺动脉高压诊断与治疗指南》（2021 版）［5］不推荐PAH患者应用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类或伊伐布雷定等药物（除非合并左心疾病，如高血压、冠心病等）。

2.2 钙通道阻滞剂

与成人类似，钙通道阻滞剂的应用要根据患者急性肺血管扩张试验的结果而定，只有阳性患者才能从钙通道阻滞剂治疗中获益。儿童急性肺血管扩张试验阳性的判断推荐采用Sitbon 标准，即心排量未下降的情况下，平均肺动脉压力下降至少10mmHg，且绝对值低于40mmHg［10］。虽然儿童患者阳性率高于成人患者，但仍需每年定期进行心导管检查，以保证肺血管扩张试验的持续阳性。通常由于疾病进展，大部分儿童在数年后会由阳性转变为阴性，此时需用靶向药物来控制疾病进展［8］。另外，钙通道阻滞剂不宜用于先天性心脏病相关PAH 患者。

2.3 靶向治疗

基于PAH 病理生理学和分子生物学发病机制，其治疗主要基于3 条途径，即一氧化氮途径、内皮素途径和前列环素途径［11］，根据这些途径中的不同靶点，PAH 靶向治疗药物特异性扩张肺小动脉，从而改善PAH 患者的临床症状和远期预后。口服西地那非是儿童PAH 治疗中应用最多的磷酸二酯酶Ⅴ型抑制剂，我国在2020 年批准了西地那非（枸橼酸西地那非片，规格20mg）的PAH 适应症，用于治疗成人PAH。实际临床中，西地那非也广泛用于儿童PAH 患者，欧洲药品管理局（EMA）于2011 年批准西地那非用于治疗1～17 岁儿童 PAH患者［12］。

西地那非通常用于先天性心脏病修补术后PAH的治疗，以及停用一氧化氮后的替代治疗。新生儿持续性PAH 中，西地那非也有不可替代的作用［13］。由于高剂量西地那非在儿童中的不良事件，美国FDA 曾于2012 年发出对儿童PAH 应用西地那非的风险警告［14］。而作为无法替代的儿童PAH治疗药物，其实际临床应用并没有受到影响，后续研究也证实了患儿使用西地那非1mg/kg，tid的安全性和有效性［15］。因此，目前西地那非治疗儿童PAH 的推荐剂量为口服0.5～1mg/kg，tid；对于体重＞20kg 的儿童采用20mg/次，tid。西地那非常见的不良反应包括头痛、躁动和潮红，少见视力异常，小部分儿童会出现勃起情况。另一类磷酸二酯酶Ⅴ型抑制剂为他达拉非，在儿童患者中的应用研究也有报道［16-17］，但总体来说临床应用经验并不多。

吸入一氧化氮常用于重症PAH 患者的短期治疗，其在美国已经被批准用于新生儿持续性PAH，也是先天性心脏病术后PAH 常用的治疗手段，是经典的肺血管扩张剂［18］。鉴于其代谢产物的不良反应以及需要专门设备及管道，吸入一氧化氮通常仅限于监护室应用。

内皮素受体拮抗剂波生坦（波生坦分散片）是我国唯一获批儿童适应症的PAH 靶向治疗药物，在儿童PAH 治疗中起着关键作用，其前期研究为治疗儿童PAH 提供了更加扎实的依据［19-20］。新型内皮素受体拮抗剂马昔腾坦在儿童PAH 的初步研究中提示安全有效，可改善患儿的运动能力和血流动力学指标［21］。目前，马昔腾坦在儿童中的国际多中心临床药物研究正在进行中，期待出现新的研究证据。

静脉用前列环素类似物在儿童PAH 治疗中发挥了重要作用。依前列醇是世界上第1 个用于临床的前列环素类似物。该药半衰期短，需通过中心静脉置管和微注射泵连续静脉输注。研究显示［22-23］，依前列醇可有效改善儿童PAH 患者的临床症状、血流动力学、运动能力和患者生存率，目前依前列醇尚未在我国上市。在PAH 靶向治疗药物中，我国目前仅有的静脉用药为曲前列尼尔注射液（treprostinil），是重症PAH 儿童治疗方案中常用的靶向药物［24］。该药为人工合成前列环素类似物，室温下相对稳定、不良反应少、使用方便，可以通过皮下或静脉持续注射，且静脉注射和皮下注射具有生物等效性。起始剂量通常为1.25～2.5ng/（kg·min），根据患者耐受程度逐渐加量，目标剂量一般为50～80ng/（kg·min）。药动学呈线性增长，剂量越大血药浓度越高。常见的药品不良反应有注射部位疼痛、头痛、恶心、腹泻等，通常经过2～5 天的急性期后可逐渐耐受［25］。此外，还有吸入曲前列尼 和口服曲前列尼 制剂，但国内未上市。伊洛前列素是吸入用前列环素类似物，吸入制剂可直接作用于肺部，对体循环血压影响小，吸入伊洛前列素可用于围手术期控制先天性心脏病患者的PAH，以及心导管检查过程中的急性肺血管扩张试验［26-28］。由于其半衰期较短，需每天用药6～9 次，致使患者用药依从性不佳，长期应用受限。

前列环素受体激动剂司来帕格是前列环素途径的重要口服制剂，通常用于PAH 患者的联合治疗。儿童应用司来帕格的研究较少，其在一些小规模研究中显示出较好的治疗效果［29-30］。该药的国际多中心临床研究正在进行中，期待在不远的将来能为儿童PAH 患者带来新的用药选择。

根据2018 年世界肺动脉高压大会专家意见［4］，儿童PAH 推荐采用基于风险评估目标导向治疗的方法。对于低危患者，建议应用磷酸二酯酶Ⅴ型抑制剂或内皮素受体拮抗剂，或者起始联合使用内皮素受体拮抗剂及磷酸二酯酶Ⅴ型抑制剂，而风险较高的患者应起始应用静脉/皮下用前列环素类似物联合内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶Ⅴ型抑制剂。若在持续足量联合应用靶向药物后患者仍处于高风险状态，则需要考虑为患儿行房间隔造口术、肺动脉-主动脉（Potts）分流术或肺移植术［4］。

迄今为止，靶向药物的应用仅限于诊断为PAH的患者，原则上在应用靶向药物治疗前需行心导管检查明确诊断。然而，由于儿童患者通常需要实施全身麻醉，对于纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级、B 型钠尿肽升高且高于500pg/ml 的患儿，右心导管检查及相关的全身麻醉存在肺动脉高压危象和死亡的风险［31］。在除外左心疾病相关PAH 的情况下，常规治疗无效且无法完善心导管的患者需在监测下给予经验性治疗与靶向药物治疗。用药期间要密切监测临床症状、胸片、血液化验、超声心动图等；若出现肺水肿或症状恶化，需更改治疗方案。

3 姑息性手术和肺移植

对于经过充分药物治疗（包括强心利尿药物+足量联合靶向药物）后仍处于高危状态的PAH 患儿，推荐进行肺移植手术［4］。世界范围内儿童肺移植术后5 年生存率为50%，10 年生存率为35%，特发性PAH 儿童5 年生存率为64%。近年来，我国儿童肺移植数量趋渐上升，为终末期肺血管病患儿带来了生存的希望［32］。

自20 世纪90 年代末以来，房间隔造口术开始作为药物治疗无效的PAH 患者的替代性治疗手段。对于极度扩张的右心来说，房间隔开窗术后，右向左分流可以缓解右心负荷，同时可以增加左心室前负荷，增加心输出量。研究显示［33］该手术可改善重症PAH 患者的临床症状，但并没有关于远期预后的报道。2004 年Blanc 等［34］报道了通过建立左肺动脉到降主动脉的连接以缓解PAH，即Potts 分流术，用于缓解极度增高的肺动脉压力和右心负荷，起到“泄洪”的作用。同时由于右向左分流导致的低氧血症仅限于降主动脉的供血范围，可避免房间隔开窗术后脑部缺氧导致的不良反应。而近年有报道显示［35］，虽然重症儿童存在较高的手术风险和围手术期风险，但是顺利通过手术并得以存活的患者，5 年无死亡或肺移植的生存率可达到68%，这与肺移植的生存率相当。2021 年张浩等［36］报道了1 例3 岁特发性重度PAH 患儿接受急诊Potts 分流术，为我国重症PAH 患儿带来新的治疗方法。

4 小结

临床实践需要依赖科学、严谨的临床研究和探索。每一个安全有效的药物都是前期无数科学研究基础上的开花结果。儿童患者因具有独特的生理特点和社会属性，决定了其诊断评估和治疗会面临诸多挑战，如儿童患者处于不同生长发育过程、具有独特的药动学特性等，不易开展随机对照双盲临床研究。儿童患者用药多受益于成人的临床研究，但同时儿童患者又不能等同于成人，因此如儿童PAH的临床研究和实践等远远落后于成人［37］。但随着经验的积累，PAH 有效治疗手段层出不穷，临床证据也不断积累，儿童PAH 的诊断和治疗正在逐步正规化，可供选择的方案也越来越多。PAH 患儿能够获得比以往更好的治疗和管理，也注定其将会走得更远，生活得更好。