张立霞 李贵阳

潍坊市中医院脑病科 山东省潍坊市 261041

神经节苷脂广泛分布于人体各组织，其为细胞膜的主要成分，在神经系统中含量最高，在细胞生长、分化及信息传导等方面起着重要作用，目前相关注射液用于改善帕金森病、急性缺血性脑卒中、脑外伤等所致的行为障碍及脊髓损伤后的神经修复［1-6］。随着其广泛应用，目前研究发现患者应用神经节苷脂相关注射液后，体内可产生抗神经节苷脂抗体而导致自身免疫性周围神经损伤，病理显示周围神经的脱髓鞘损害或轴突变性，表现为外源性神经节苷脂相关性吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）［7-8］，因而其与GBS的相关性逐渐得到大家的认可。本文回顾性分析3例外源性神经节苷脂相关性GBS的临床特征并进行相关文献复习，以提高临床医生对该药的认识及药物不良反应的警惕，特别是对于有外伤、感染、手术等诱因的患者应慎用。

病历资料

病例1 男性，71岁，因“四肢麻木无力3天”于2018年11月4日入住潍坊市中医院。患者于10月22日因车祸致全身多发骨折入住外院，10月24日开始应用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液40 mg/d（1次/d，10 d）。入住潍坊市中医院时查体可见四肢肌力2级，四肢肌张力减弱，双侧肱二头肌腱反射(+)，双侧桡骨膜反射、肱三头肌腱反射(-)，双侧膝腱反射(-)，双侧巴宾斯基征(-)，双手腕关节以下痛觉减退，右侧膝关节15 cm以下痛觉减退，左膝关节10 cm以下痛觉减退。神经电生理检查提示多发性周围神经损害，运动神经轴索损害为主。脑脊液检查蛋白定量0.807 g/L，有核细胞计数6×106/L，呈蛋白-细胞分离现象。血清抗GM1抗体为阳性。根据患者临床资料，考虑为神经节苷脂相关性GBS，予以人血免疫球蛋白25 g/d（1次/d，5 d）静脉输注，并辅以营养周围神经药物及康复锻炼等，治疗过程中病情相对平稳，住院30 d出院时感觉障碍有所减轻，但患者肌力改善不明显。

病例2 女性，69岁，因“四肢活动无力3天，加重伴言语不利1天”于2019年5月6日入住潍坊市中医院，患者发病前14日曾在外院行“颈动脉内膜剥脱术”，术后应用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液，具体用药不详。出院后于5月3日出现四肢无力，双下肢为著，不能站立行走，双上肢可持物，于5月5日出现言语不利，饮水呛咳，患者症状持续进展，为系统诊治收住潍坊市中医院。入院时查体可见双上肢肌力4级，双下肢肌力2级，四肢肢体肌张力正常，双侧肱二头肌腱反射及膝腱反射(+)，未见明显感觉障碍，双侧巴氏征(-)。脑脊液检查示蛋白定量0.525 g/L，有核细胞计数5×106/L，提示蛋白-细胞分离。神经电生理检查为四肢多发性周围神经损害，运动神经及感觉神经纤维均受累，轴索损害伴脱髓鞘损害。临床诊断考虑为神经节苷脂相关性GBS，予以人血免疫球蛋白25 g/d（1次/d，5 d）静脉输注，后给予地塞米松磷酸钠注射液5 mg（1次/d，10 d）静脉输注，入院即用甲钴胺注射液及维生素B1肌肉注射以营养周围神经，同时予以针灸等物理治疗措施，住院30 d患者双上肢肌力4级，双下肢肌力3级，病情稳定出院，嘱继续服用B族维生素治疗。

病例3 女性，71岁，因“摔伤致右上肢活动不利7 d”于2019年9月18日入住潍坊市中医院手足骨科，19日行“右桡骨远端骨折切开复位内固定术”，手术顺利。患者于9月11日摔伤后入住外院期间静脉应用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液40 mg/d（1次/d，7 d，9月17日停用）。9月20患者出现左侧肢体无力，转入潍坊市中医院脑病科，9月22日出现右侧肢体无力。查体：颅神经(-)，感觉查体未见明显异常，左上下肢肌力2级，右上下肢肌力1级，四肢肌张力降低，双侧肱二头肌腱反射及膝腱反射(+)，跟腱反射未引出，双侧巴宾斯基征(-)。神经电生理检查提示多发性周围神经病变，运动神经轴索损害为主，临床考虑患者为神经节苷脂相关性GBS，治疗上加用人血免疫球蛋白30 g/d（1次/d，6 d）静脉输注，同时静脉输注地塞米松磷酸钠注射液10 mg/d（1次/d，16 d），辅以维生素B12注射液及维生素B1注射液营养周围神经。9月27日患者肢体无力加重且出现呼吸困难，予以吸氧，加用平喘化痰等药物，经综合治疗患者病情趋于稳定，于10月6日出院，出院时患者四肢肌力2级。

讨 论

GBS为一常见的自身免疫性疾病，累及神经根及周围神经而致其出现脱髓鞘或轴突变性改变，临床上主要表现为对称性弛缓性肢体瘫痪、腱反射减弱或消失，脑脊液检查常呈蛋白-细胞分离现象。本病多继发于感染性因素，约70%的患者存在前驱感染史，如空肠弯曲菌感染，部分患者存在外伤、手术、肿瘤、疫苗接种等诱因。目前流行病学资料显示GBS发病机制可能为细菌或病毒的脂寡糖与人类神经节苷脂的糖肽类结构相似，从而通过交叉免疫反应和分子模拟机制诱导机体产生神经节苷脂抗体而致病［9］。

我国临床上应用的外源性神经节苷脂是从猪脑或牛脑中提取的神经细胞功能物质，其主要成分为含唾液酸的鞘糖脂，主要作用为改善细胞膜酶的活性、减轻细胞水肿，从而促进“神经重塑”，包含神经细胞的生存、轴突生长和突触形成等［10］，对继发性神经退化起着保护作用。国外学者早在上世纪80年代就已经注意到神经节苷脂与GBS相关，Ilyas等［11］最早发现GBS患者的血清中存在高水平的抗神经节苷脂抗体。约60%的急性期GBS患者的血清或脑脊液中可检测到抗神经节苷脂抗体，从而表明其在GBS发病中起着重要作用［12］。1991年Yuki团队通过对家兔注射外源性神经节苷脂，从而成功制造了GBS的动物模型，并在血清中检测到高水平的抗神经节苷脂抗体，且发现其病理学改变为周围神经的轴索变性，证实外源性神经节苷脂可以诱导实验动物发生轴索型GBS［8］。外源性神经节苷脂相关性GBS一般无前驱感染病史，本文报道的3例患者均无前驱感染史，但存在外伤、手术、脑血管病的诱因。本病发病时间常发生于神经节苷脂治疗后的5～15 d，个别可于6周后发病［13］。本文患者GBS症状出现在开始应用神经节苷脂注射液的第7～14 天，与文献报道的发病时间基本一致。3例患者中1例患者的血清抗GM1抗体为阳性，余2例未行抗体检测；2例患者脑脊液呈现蛋白-细胞分离现象，1例未行脑脊液检查；神经电生理均提示四肢周围神经源性损害，2例为运动神经轴索损害为主，1例为运动及感觉神经轴索损害伴轻度脱髓鞘损害。结合临床表现及辅助检查考虑2例患者为急性运动轴索性神经病，1例患者为急性运动感觉轴索性神经病。

目前本病的发病机制尚未完全明确。目前普遍认可的机制为应用外源性神经节苷脂后，诱导体内产生了抗神经节苷脂抗体而引起自身免疫性周围神经损伤。现有的研究认为急性运动轴索型GBS常与空肠弯曲菌感染有关，其血清中抗体以抗GM1抗体成分多见，而GM1主要位于周围运动神经的轴突膜上，尤其是郎飞结点处［8］，是唯一一种可通过血脑屏障的神经节苷脂，抗GM1抗体与GM1结合后从而激活补体，抗体及其介导的补体复合物共同攻击轴突膜，导致运动神经轴索变性。因此，神经苷脂源性相关的GBS多为急性运动轴索型，部分患者为急性运动感觉轴索型。此外抗体与补体复合物可能直接破坏钠离子通道，使神经细胞受刺激时Na+内流减少，导致动作电位发生障碍［14］。抗GD1a抗体主要存在于轴突膜、郎飞结点处与末梢神经，神经节苷脂可与此抗体相互作用形成抗原决定簇，从而产生新的抗神经节苷脂抗体复合物，因而抗GD1a/GD1b抗体或者抗GD1b/GT1b抗体阳性的GBS患者病情常较重［15］。有研究团队认为急性运动轴索型与急性运动感觉轴索型的发病机制可能相同，因而统称为“轴索型GBS”，分子模拟及交叉免疫反应是GBS重要的发病机制，体液免疫和细胞免疫可能均参与了其发病过程［12］。手术、外伤等因素可能增加血管及神经的暴露度，使抗体更加容易通过受损的血-脑屏障或者血-神经屏障，从而启动自身免疫，导致髓鞘和轴索的破坏而发生GBS。本文报道中3例患者存在外伤或者手术的诱因，注射神经节苷脂相关注射液后易出现GBS。Wu等［16］报道7例外源性神经节苷脂相关性GBS主要为急性运动轴索型，且其抗GM1抗体和抗GD1a抗体水平明显高于散发性的急性运动轴索型。本文报道3例患者中，2例为急性运动轴索性神经病，1例为急性运动感觉轴索性神经病，与文献报道的GBS类型相符合。

外源性神经节苷脂相关性GBS的治疗原则除了立即停用神经节苷脂外，还要迅速进行人血免疫球蛋白冲击治疗或行血浆置换治疗，不推荐单独使用糖皮质激素治疗［17］。目前静脉注射人免疫球蛋白作为首选治疗方案，推荐剂量为0.4 g/(kg·d)，连续应用5 d。若患者本身存在自身免疫性疾病或者有感染、外伤、手术等诱因，建议慎用神经节苷脂相关液体。外源性神经节苷脂相关性GBS患者主要为轴索型GBS，较非外源性神经节苷脂性GBS病情重，预后可能更差。因此，及时诊断、尽快停用神经节苷脂，尽早静脉应用丙种球蛋白或者进行血浆置换、营养周围神经并辅以康复锻炼，积极预防并发症，改善患者预后。本文3例患者均给予人血免疫球蛋白静脉治疗，2例结合激素治疗，但临床治疗效果仍欠佳。

综上所述，外源性神经节苷脂作为一种外源性物质，可诱导机体产生抗神经节苷脂抗体，患者应用后可能导致神经节苷脂相关性GBS，特别是存在感染、外伤、手术等诱因的情况下，临床应用时应严格掌握其适用证，慎重评估获益风险。外源性神经节苷脂相关性GBS病情重且进展快，致残率高、病死率高，预后差，应尽早诊断尽早治疗，临床医生应加强对该病的认识。