刘磊 刘庆 杜云蕙

昆明医科大学第一附属医院（1神经内科，2心内科） 昆明市 650032

恶性肿瘤极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。在我国由于城镇化、工业化、老龄化进程的加快，不良的生活方式和环境污染等因素的存在，恶性肿瘤发病率也是逐年呈递增趋势，该病已经成为继心脑血管疾病后的第二位死亡原因。目前对于恶性肿瘤的常见治疗手段有手术治疗、化学治疗及放射治疗。而化学治疗是肿瘤治疗的重要手段，但化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时也会损伤正常的组织和神经，产生一系列的毒副作用。现将因使用化疗药物导致周围神经损伤的10例患者的临床及神经电生理结果报道如下，并结合相关文献进行分析。

病历资料

昆明医科大学第一附属医院2020年8月至2021年2月因使用化疗药物治疗后出现四肢麻木的患者10例到神经电生理室就诊，其中男性4例，女性6例，年龄37～76岁，病程2个月至10年。其中中乳腺癌术后10年，发现肝肺转移4年，术后进行多次化疗者1例；乳腺癌肺转移1例；乳腺癌术后1例；乳腺癌术前化疗1例；肺癌术后4例；食道癌术后1例，甲状腺癌+食管癌术后1例。10例患者中出现四肢麻木、刺痛伴有烧灼感7例，1例表现为右侧上下肢麻木，1例双下肢麻木，1例为双上肢麻木。所有患者患病后都进行过2次以上化学治疗，其中4例在第2次化疗后出现四肢麻木、疼痛、烧灼感等感觉异常症状，4例在第3次化疗后出现症状，2例在第4次化疗后出现症状。最短在接受第二个疗程后就出现双上肢或双下肢麻木的症状，表现为手指指尖、手掌、足趾、足底的麻木感。最长的1例10年间反复进行了多次化疗，据患者回忆大约于第4个疗程结束开始逐渐出现四肢麻木、刺痛、烧灼感等感觉异常症状，期间经营养神经药物治疗一段时间后稍有好转，但又使用化疗药物后麻木等症状再次加重。所有患者的主要表现：四肢感觉异常，腱反射减弱或消失，运动功能无异常。患者使用的化疗药物有：紫杉醇、卡铂、顺铂、替雷利珠单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等。根据化疗患者的病情不同有不同的组合，如紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗、替雷利珠单抗+紫杉醇+顺铂、紫杉醇、培美曲塞+卡铂、替雷利珠单抗+多西他赛+顺铂等。10例患者均排除副肿瘤综合征导致的周围神经损伤、糖尿病性周围神经病、酒精中毒后所致的周围神经损伤、腕管综合征、肘管综合征等相关疾病。

电生理检查 采用美国尼高力EDX肌电/诱发电位仪进行检查，室温25℃，患者皮肤温度32℃左右，保持仪器接地良好。患者取仰卧位，安静舒适，全身放松。分别对患者的双侧正中神经、尺神经、胫后神经、腓神经、股神经、腋神经进行运动神经传导速度（motor conduction velocity,MCV）检查，对双侧正中神经、尺神经、胫后神经及腓肠神经进行感觉神经传导速度（sensory conduction velocity,SCV）检查，双正中神经、双胫神经进行F波检查，四肢末端进行交感神经电反应（sympathetic skin response,SSR）检查。MCV是以超强刺激远端、近端两点，在相对应的远端肌肉上接收，用两刺激点间的距离除以两点间潜伏期差即得运动神经传导速度值。SCV采用逆向法，用记录电极与刺激点之间的距离除以潜伏期取得感觉神经传导速度值，分析其末端潜伏期、波幅及传导速度，观察周围神经损伤的情况。对双正中神经及双胫神经F波的潜伏期及出现率进行观察，观察近端神经或神经根损伤的情况。对四肢末端进行SSR检查，了解自主神经病变的情况。正常值参考汤晓芙所著《临床肌电图学》。

神经电生理结果 10例患者中检测运动神经80条，末端潜伏期延长、传导速度减慢或复合肌肉动作电位降低17条（21.3%）。感觉神经118条，末端潜伏期延长、传导速度减慢或感觉神经动作电位降低76条（64.4%）。F波：10例患者的双侧正中神经、双侧胫神经近端神经或神经根损伤。SSR：10例患者的双上下肢交感神经功能均有损伤，其中双下肢严重损伤的有2例。电生理检查共同特征：(1)四肢多发性周围神经损伤（感觉纤维及运动纤维受累，以感觉纤维受累为主，脱髓鞘或/和轴索损伤）。(2)双上下肢自主神经功能均有损伤，以双下肢损伤明显。

讨 论

目前，恶性肿瘤严重威胁着人们的身体健康。化疗药物在对抗恶性肿瘤的同时，其不良反应也越来越受到人们的关注。但在以往的诸多不良反应中，化疗药物导致的周围神经损伤却较少引起重视。国外学者研究发现，化疗药物的毒性作用可以导致神经脱髓鞘或/和轴索变性。神经传导速度是化疗药物所致周围神经损伤诊断和评估的客观指标，目前是大家公认的金标准［1-2］。本文中1例患者因患病时间长达10年，反复化疗，次数较多，药物使用种类也多，先后分别使用过长春新碱、紫杉醇、顺铂、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、吡咯替尼等，患者四肢麻木、疼痛、烧灼感等症状明显持续时间较长，电生理表现为双上下肢运动神经纤维及感觉神经纤维损伤明显，损伤范围广、程度重。发病时间短的患者，仅于化疗2次后出现双侧手指尖及足趾麻木，电生理表现为周围神经感觉纤维受损的改变，而另外几例患者双上下肢周围神经运动纤维及感觉纤维同样有不同程度的损伤。除了常规检查MCV和SCV，可以发现患者有髓神经大纤维有损伤外，我们还进行了SSR检查，结果4例患者的无髓小纤维同样有损伤的改变，而且双下肢损伤重于双上肢，这表明无论化疗时间的长短、次数的多少，化疗药物使用都会导致周围神经的大纤维和小纤维的损害。

大量的文献与案例均可直接证明紫杉醇系药物、铂系药物（如顺铂、卡铂、奥沙利铂）与长春新碱系药物均可诱发背根神经节（dorsal root ganglia,DRG）的损伤，由于这些药物不容易透过血脑屏障以及血-神经屏障等神经系统防御机制，故先破坏较为脆弱的DRG从而渗入其中并进一步损伤周边神经，是目前学术界公认的主流损伤机制［3-5］。2014年左右研究者们对三种药物对于DRG的损伤机制做出了深入的研究，发现以上三类抗癌药物对于DRG细胞的损伤机理主要是对于其各类离子通道蛋白的破坏。Geisslinger课题组针对2014年以前的抗癌药物对DRG的损伤机制进行深入研究综述［6］，结果指出，该三种药物均针对星形细胞、白细胞介素（IL-1β）、N-甲基天冬氨酸受体（NMDA）、肿瘤坏死因子（TNF-α）［7］、瞬时受体电位通道亚家族V（TRPV4）［8］与活性氧组分（ROS）产生显著影响，可对DRG、星形细胞等细胞膜表面受体、离子通道以及其高尔基体等膜系统［9］的表面信号蛋白产生不可逆的损伤，从而抑制DRG中细胞膜离子通道、G蛋白偶联受体、高尔基膜离子通道等的活性并破坏细胞内外的电势梯度或第二信使的传递能力等。此外，这些药物还会破坏一些酶的特殊靶点，例如奥沙利铂可以抑制草酸钙螯合物的形成以破坏DRG的代谢过程，也可破坏钾离子通道KCNK4［10］，使其膜内电位紊乱，继而诱发周围神经的疼痛等症状。而长春新碱以及紫杉醇均被证明对于5-羟色胺受体（亦即血清素受体，5-HT）具有损坏性，通过影响该靶点的正常工作引起谷氨酸、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸等多种神经递质的调控紊乱，直接导致DRG的原发性损伤以及周边神经慢性损伤。而长春新碱还被证明对于5-HT的运输蛋白也具有一定的损害性。而紫杉醇的神经毒性最早受到关注，其损害机制也具有更深入的研究，一些学者证明了该类药物还对鞘氨醇磷酸酯受体具有显著的影响，破坏富集于神经细胞表面的该类受体，从而影响神经细胞的信号调控传输能力。还有一些课题组证明了紫杉醇类药物也对CCL2-CCR2信号通路具有显著影响［11］，可以诱发TRPV1、TRPA1等多类离子通道发生功能紊乱，引起神经疼痛、畏热畏寒［12］等症状。

从上文的归纳中我们可以分析总结得到2014年前学术界对DRG以及周围神经系统的损伤机制，主要研究重点在于研究该三类抗癌药物对于DRG等神经元的表面离子通道以及与其相关的G蛋白偶联受体的损害。大量实验可证实这些药物对于钠离子通道（TRPV）、钾离子通道（KCNK4）以及钙离子通道（Cav）等均有显著的影响。由于原发性DRG损伤以及周围神经损伤等最显著的症状是神经疼痛，故这些机理被认为是抗癌药物神经毒性的主要引发机制。近年来，一些研究人员基于抗癌药物的基本设计原理提出了其他的损伤机制。McKeage等课题组［13-14］研究了紫杉醇以及奥沙利铂对于DRG神经元的细胞核影响，结果发现在24 h内DRG神经元的核仁尺寸会出现显著的减小，其颜色深度也会出现显著的降低。在其实验测试的15～30 d内DRG神经元呈现出这种持续而显著的变化，然而有趣的是，McKeage课题组发现当采用紫杉醇与奥沙利铂联合治疗时这一趋势会出现明显的缓解。Jamesdaniel课题组进一步研究了奥沙利铂引起这种核仁变化的内在机制，他们认为奥沙利铂将会影响LIM区域转录因子（LMO4）的正常工作，从而影响相关DNA的转录等生理代谢过程，继而损伤核仁［15］。2017年McKeage课题组进一步对该现象进行阐述，并将其命名为类衰老过程。他们将研究从核仁衰变推进到该过程对神经元的离子传导能力的影响，以提出确切的数学模型对其描述，全面描述了铂类药物对神经元的损伤过程［16］。一些课题组对于这一机制也进行了跟踪研究报道，极大地充实了这一机制的实验数据［17］。Perego课题组也对铂系药物的抗癌以及细胞损伤机制进行研究，从铂系药物跨膜运输、核膜穿透、DNA加合物形成、免疫应激敏感性等过程进行阐发，从一定程度上也说明了组织细胞受到其影响和破坏的机制［18］。还有一些研究者认为顺铂、紫杉醇等药物对于细胞内蛋白激酶等酶及功能蛋白具有显著的影响，Tredici课题组证明了这些药物将会损伤蛋白激酶B（AKT）以及肌动蛋白等活性蛋白，从而破坏细胞内正常生理代谢过程，诱发上述的类衰老现象，从而引起DRG等神经元的功能紊乱以及不正常凋亡［19］。Valdez课题组对长春新碱的神经毒性机制进行了研究，他们认为长春新碱将会对TDP43A315T和SOD1G93A产生显著影响，引起显著的超氧化物歧化酶以及DNA结合蛋白的变异，该结构也对以上核仁损伤现象的引发机制进行了补充与进一步说明［20］。也有一些研究者认为由抗癌药物引起的pH值等外部环境因素改变会对神经元产生影响，诱发神经系统疾病［21］。

随着对神经系统更为深入的了解，一些研究者认为，抗癌药物的损伤不止在于其对DRG细胞的单一损伤。这些药物对于雪旺细胞、轴索等神经系统重要组成部分的破坏也同样不容小觑。雪旺细胞（schwann cell）为所包裹的有髓神经纤维提供营养，维持其营养供给，提供必要的支持和保护等。若雪旺细胞受到损伤，则神经纤维也将受到破坏，诱发神经疼痛等症状。Imai等［22］进行了紫杉醇以及铂系药物对雪旺细胞的损伤研究，发现紫杉醇、顺铂、奥沙利铂等药物均在48 h内显现出显著的损伤，其中紫杉醇的损伤效果更为强烈，故雪旺细胞也是抗癌药物损伤DRG甚至周围神经系统的潜在位点之一。此外，还有一些课题组证明了其对于轴索［23］等神经生理结构也存在损伤。

综上所述，抗癌药物对周围神经系统造成的损伤基本都是由DRG原发性损伤所导致的，目前大量的临床病例均可证明DRG损伤与抗癌药物引起的神经炎症的必然联系，这为对其治疗缓解提供了一些良好的策略与思路。目前认为对于DRG的破坏机制主要集中于两大方面，一是对于DRG神经元自身的破坏，这类损伤主要是对DRG神经元的离子通道蛋白如KCNK4、TRPV1、TRPA1、Cav等的损伤，也可能对于5-HT等G蛋白偶联受体产生损坏，还有可能对AKT、超氧化物歧化酶1等起到级联作用的激酶或蛋白因子进行结构破坏，或直接破坏DNA结合蛋白等结构对其核仁进行损伤。另一种研究思路认为其原发性损伤主要针对雪旺细胞等外部神经系统生理结构，进而破坏DRG以及周围神经系统的损伤。两类损伤均有充分的临床证据佐证，目前暂时无法确定哪一种是神经系统的主要损伤机制。

国内外相似的研究发现化疗药物诱导周围神经损伤的特点呈药物相关性、多发性、对称性的周围神经损伤，运动纤维和感觉纤维均可受累，但以感觉纤维受累为主。我院在半年时间有10例因化疗治疗后导致周围神经损伤的患者，应引起高度重视。国内学者解丽等［24］认为临床对化疗药物诱导的周围神经损伤目前尚无有效药物治疗。本组患者例数尚少，希望可以和胸外科、乳腺科和肿瘤科等相关科室合作，运用神经电生理检查对周围神经病变的电生理改变进行评估，早期监测患者的周围神经情况，早期发现、早期干预化疗药物对周围神经产生毒性反应，减少药物对患者的副作用，减轻患者的痛苦，可以提高患者的生活质量。