周文林 滕超 施剑飞

抑郁障碍是一种反复发作的情感障碍性精神疾病，是人类已知最具破坏性的医学疾病之一，其造成的社会和经济损失在所有疾病中名列前茅，其高发病率使数亿人在其一生中都需要治疗。大约8%～12%的人在一生中至少会经历一次抑郁发作，其中大约50%的患者会经历第二次抑郁发作[1]。尽管在不同国家和地区情况有所不同，但抑郁障碍的发病模式和趋势在全球范围内都非常相似，造成了极大的残疾负担，高复发率和长病程是其主要原因[2]。几乎没有循证医学证据表明有较好的治疗方案来帮助临床医生维持患者长期稳定的抗抑郁疗效，而持续的抑郁会导致更严重的症状、更高的自杀风险和更差的治疗反应。因此，迫切需要改进抑郁障碍的治疗方法。随着抑郁障碍相关神经科学的进步，许多抗抑郁治疗的新机制正在被发现并积极研究，抗精神病药物是一类主要用于治疗精神病的药物。它们形成不同的分子作用于各种神经递质，特别是与多巴胺相关的递质和神经传递系统。不同于一代抗精神病药物只对精神分裂症的阳性症状有效，二代抗精神病药物（即非典型抗精神病药物）可以有效治疗精神分裂症患者的阴性症状，用药后患者的抑郁、焦虑症状以及自杀倾向会明显减弱，这表明二代抗精神病药物具备抗抑郁疗效[3]。目前非典型抗精神病药不仅被广泛用于精神分裂症谱系障碍及双相情感障碍的治疗，也常作为抑郁障碍的增效治疗药物。非典型抗精神病药物可与抗抑郁药物联合使用，例如阿立哌唑、喹硫平、利培酮及奥氮平就常用于与抗抑郁药物联用治疗抑郁障碍，能有效减轻患者的抑郁症状[4]。此外,非典型抗精神病药物在对抗抑郁药物治疗效果欠佳的难治性抑郁患者中的应用也受到越来越多的关注[5]。据研究统计，非典型抗精神病药物在非精神病性抑郁治疗中的应用大幅增加，相关临床研究的数量及规模也在增多[6]。而近几年的相关指南也正在将非典型抗精神病药物纳入抗抑郁治疗方案的一部分，如2016年更新的加拿大心境与焦虑治疗网络指南推荐使用非典型抗精神病药物如阿立哌唑、喹硫平、利培酮、奥氮平等作为增效治疗[7]，2020年世界生物精神病学会联合会同样推荐使用喹硫平、阿立哌唑等非典型抗精神病药物作为联用药物来治疗抑郁障碍[8]，使用非典型抗精神病药物治疗抑郁障碍的方案也逐渐开始应用于临床。然而非典型抗精神病药物在抑郁患者中起效的具体机制仍不明确，本文就其在抗抑郁治疗的神经生理机制作一综述。

1 神经递质和受体

1.1 5-羟色胺 非典型抗精神病药物大部分都具有5-羟色胺-2A（5-HT-2A）拮抗特性。一些非典型抗精神病药物还作用于其他受体，如5-HT-1A（阿立哌唑）、5-HT-1C（氯氮平、奥氮平、利培酮）、组胺-1（H1，奥氮平、喹硫平）和α1-肾上腺素能受体（阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平）和α2-肾上腺素能受体（氯氮平）[9]。通过这些靶向受体，非典型抗精神病药物可以改变5-HT神经元的兴奋性，这可能部分解释了非典型抗精神病药物治疗抑郁障碍的疗效。

Stark等[10]研究发现阿立哌唑对5-HT神经元兴奋性的抑制作用可被5-HT-1A受体选择性拮抗剂WAY100635逆转，提示阿立哌唑的5-HT作用主要是通过5-HT-1A受体介导的。与阿立哌唑相比，使用帕利哌酮并不改变5-HT神经元的放电活动，但它逆转了艾司西酞普兰对5-HT神经元的抑制作用，利培酮也对5-HT神经元也有类似的作用。值得注意的是，利培酮和阿立哌唑尽管对5-HT神经元的放电活动有抑制作用，但它们能增加抑郁模型大鼠前额叶皮质的5-HT水平[11]。而喹硫平作为5-HT-1A的部分激动剂，能够增加突触后海马5-HT-1A受体对5-HT的敏感性，这被认为是其发挥抗抑郁作用的重要机制。

1.2 去甲肾上腺素 去甲肾上腺素在中枢神经系统负责警觉性、专注力和精力，这与抑郁障碍的常见症状如疲劳和注意力难以集中相关，提示去甲肾上腺素很可能参与了其病理生理过程。研究发现，非典型抗精神病药物奥氮平能刺激蓝斑区去甲肾上腺素神经元的兴奋性，在长期使用阿立哌唑后，去甲肾上腺素神经元的活性增加，而喹硫平和依匹哌唑也能提高海马区α2-肾上腺素受体对去甲肾上腺素的敏感性[11]。一些非典型抗精神病药物，如阿立哌唑、喹硫平等，在心境障碍中的有益效果可能是通过α2-肾上腺素受体介导的机制增强去甲肾上腺素神经元兴奋性产生的。

1.3 多巴胺 多巴胺主要负责奖赏和动机，而快感缺乏是抑郁障碍的主要症状，提示多巴胺可能参与其病理过程。Dremencov等[12]研究证实了部分5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI）通过5-HT-2C受体介导对中脑腹侧被盖区多巴胺传递有抑制作用，如艾司西酞普兰和西酞普兰等，这种对多巴胺神经元的抑制即使在长时间给药后仍然有效。因此某些患者对SSRI类药物缺乏足够的反应可能是由于5-HT-2C受体介导神经元放电活动受到抑制[13]。阿立哌唑本身没有改变多巴胺神经元兴奋性的作用，但有研究发现当阿立哌唑与艾司西酞普兰联合用药时，阿立哌唑逆转了艾司西酞普兰对多巴胺神经元兴奋性的抑制作用。据报道，长期给予阿塞那平可增加中脑腹侧被盖区内自发放电的多巴胺神经元密度，而放电参数不变。给药后阿塞那平可部分逆转D2受体激动剂阿扑吗啡对多巴胺神经元放电活动的抑制作用。当然，这种作用会因长期用药导致D2受体敏化而消失[14]。也有研究认为，喹硫平通过拮抗5-HT-2A和α2-肾上腺素能受体，并对5-HT-1A受体起部分激动性作用，增加前额叶皮质多巴胺的释放，改善抑郁患者的情感和认知功能，这也是其抗抑郁机制之一[15]。

1.4 组胺 组胺能神经元胞体主要分布于下丘脑乳头核，其神经纤维广泛投射到丘脑、边缘叶、大脑皮层等脑区。而脑内组胺受体主要包括H1、H2及抑制组胺合成和释放的自身受体H3。一些非典型抗精神病药物如氯氮平、奥氮平和喹硫平等对H1受体有较强的亲和力，与D2、5-HT-2A/2C和α2-肾上腺素受体的亲和力相当[9]。在过去，非典型抗精神病药物对组胺受体的作用曾经被认为是这些药物治疗的不良反应，然而由于中枢组胺参与睡眠、认知、记忆和情绪等作用被逐渐发现，组胺受体的治疗潜力正在被人们发掘[16]。Flik等[17]研究证实组胺和其他单胺（5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺）在体内相互作用，H3/4受体的部分激动剂硫丙酰胺诱导脑内组胺水平增加，使前额叶皮质和下丘脑的5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺水平升高，并刺激多巴胺能神经元的放电活动。H3受体拮抗剂Immepip可单独抑制多巴胺（但不抑制5-HT和去甲肾上腺素）神经元，并逆转硫丙酰胺对多巴胺神经元放电活动的刺激作用。有研究认为硫丙酰胺增加了特定脑区（中脑腹侧被盖区）的组胺水平，通过H1受体的某些机制刺激了相关脑区分泌多巴胺的神经元[18]。

H3受体的抗抑郁作用除了通过多巴胺系统介导之外，中枢神经系统中的其他信号系统也可能发挥作用，组胺与5-HT以及去甲肾上腺素的相互作用可能在调节某些应激激素的释放中起重要作用。有研究认为，非典型抗精神病药物喹硫平能通过拮抗H1、5-HT-2和α1受体而影响下丘脑促皮质释放激素的释放，从而降低下丘脑-垂体-肾上腺轴活性，减少皮质醇的释放，这可能增强了喹硫平及其代谢物去甲喹硫平的抗抑郁特性[15，19]。

2 细胞内信号转导与突触可塑性

有研究表明，非典型抗精神病药物喹硫平减轻了慢性应激对海马区细胞增殖和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）表达的负面影响，并且长期服用喹硫平能抑制慢性应激大鼠模型中磷酸化环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（phosphorylated cyclic AMP response element binding protein,PCREB）的降低，保护了海马神经发生[20]，因此研究者认为在试验中观察到的PCREB和海马神经发生的变化可能是喹硫平对抑郁患者认知功能的作用机制之一[21]。此外，喹硫平对慢性应激动物的长期治疗中上调了其前额叶皮质中与中枢神经系统发育和神经发生相关的Homer1基因[22]。Homer基因编码一个骨架蛋白家族，位于突触后致密区，是中枢神经系统兴奋性突触的主要组成部分，并参与突触兴奋的调节和突触可塑性的分子重组。大量研究表明，Homer1参与多种分子机制，调节受体激活、分子转运和细胞内转导，在突触可塑性中起重要作用，这些Homer1变异型与各种神经疾病和精神障碍潜在的分子机制有关[23]。也有学者在动物研究中观察到，非典型抗精神病药物喹硫平可能通过磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路逆转突触蛋白PSD-95，调节突触素以及BDNF水平，促进海马树突形态发生[24]。另一项细胞培养研究中证实非典型抗精神病药物对轴突生长也有积极作用。研究人员观察到非典型精神病药物增加蛋白激酶B（protein kinase B,PKB/Akt）和细胞外信号相关激酶（extracellular signal-related kinase,EPK）的磷酸化，并促进了神经生长因子诱导的细胞分化和突触生长[25]。值得注意的是，ERK和Akt在哺乳动物雷帕霉素靶点信号通路中参与神经发生和突触发育的几个重要蛋白质的翻译途径，它的激活是药物作用的基础，能在对抗抑郁药物疗效不佳的个体中产生快速抗抑郁效果[26]。另一方面，研究表明5-HT-2A受体的表达以及受体介导的ERK信号通路受到PSD-95的正向调节，这可能也是非典型抗精神病药物对突触可塑性调节的相关机制之一[24，27]。

3 氧化/亚硝化应激

氧化应激是活性氧和内源性抗氧化防御之间失去平衡，而过量的活性氧导致生物分子的氧化，造成其生物学功能的丧失，从而对细胞和组织造成氧化损伤[28]。氧化应激参与了多种中枢神经系统损伤的机制，如神经退行性疾病中细胞死亡增加、神经元可塑性和神经发生减少以及自身免疫反应增加[29]。在重度抑郁障碍（major depressive disorder,MDD）患者中能观察到抗抑郁药的抗氧化效果，相关研究表明抗抑郁药能减少早期应激动物的相关炎症反应[30]，这提示抗氧化防御能力的增强可能是抗抑郁药治疗MDD的神经保护机制之一。而一些数据表明，非典型抗精神病药物也具有抗氧化作用，动物实验中发现非典型抗精神病药物喹硫平在小鼠的前额叶和海马区有抗氧化作用，长期使用喹硫平能降低大鼠杏仁核和额下回中硫代巴比妥酸反应物质（thiobarbituric acid reactive substance,TBARS）的水平，TBARS是细胞膜脂质过氧化的标志，说明该药物可以降低这些区域的脂质过氧化[31]。活性氧失衡会导致蛋白质氧化即羰基化，使其功能丧失，对细胞和组织功能造成严重损害，有研究者观察到参与MDD病理生理学的大脑结构中羰基化蛋白增加[32]，并且临床前研究发现长期使用非典型抗精神病药物能降低大鼠前额叶皮质中羰基化蛋白水平，这表明它对这些脑区的蛋白质损伤起到了保护作用[33]。亚硝化应激是许多细胞机制和活动的基础，一些实验室研究表明在经历应激方案的动物大脑中一氧化氮水平可能会增加，而这些动物表现出抑郁样的行为[34]，其他相关研究也表明抑郁障碍可能伴随亚硝化应激，在慢性应激情况下细胞活动机制受到损害，最终可能导致神经发生的损害[35]。研究发现长期使用喹硫平的动物前额叶中亚硝酸盐/硝酸盐（一种反映一氧化氮含量的指标）水平降低。此外，关于抗氧化酶机制的一些研究已经观察到非典型抗精神病药物能增加精神分裂症患者血清中超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的酶活性[31]。有研究者发现，短期使用喹硫平可提高额下回和前额叶中过氧化氢酶活性水平，长期治疗可提高额下回过氧化氢酶活性水平[33]。此外，在活性氧的形成过程中髓过氧化物酶存在于外周免疫细胞和小胶质细胞内并参与了炎性细胞因子的产生，在抑郁患者及对抗抑郁药物治疗抵抗的个体中髓过氧化物酶水平很高[36]。在使用喹硫平治疗后实验动物的杏仁核、海马和前额叶中髓过氧化物酶的活性显著降低，提示非典型抗精神病药物能维持氧化平衡[33]。尽管要将抗氧化功能与抗抑郁功能联系起来，仍需要进行进一步的研究，但就目前来看，非典型抗精神病药物的抗氧化性这一特征值得更多关注。

4 神经炎症和免疫功能

神经炎症是一种非常重要的生理现象，与抑郁障碍和其他精神疾病密切相关。非典型抗精神病药物如奥氮平、喹硫平等药物能抑制激活的小胶质细胞释放一氧化氮和TNF-α，减轻神经变性，这可能是神经免疫机制的基础，并且部分非典型抗精神病药物能拮抗H1组胺能受体，对一些促炎细胞因子有正向调节作用，其作用于涉及神经退行性变性的炎症过程[37]。有研究发现小胶质细胞的增殖和激活增加了各种细胞因子及谷氨酸的释放，而抑制了神经营养因子释放、单胺能传递和海马神经发生，这些都是MDD的重要机制[38]。相关实验表明IL-6和TNF-α可以诱导激活的小胶质细胞和海马神经母细胞凋亡[39]，此外促炎细胞因子的表达增加可能会增加吲哚胺2，3-双加氧酶的活性，该酶负责降解色氨酸，色氨酸是5-HT的前体，并且这种酶会激活促炎基因，加剧神经炎症[40]。相关研究发现除抗抑郁药外，非典型抗精神病药物也可以抑制小胶质细胞和促炎细胞因子激活，从而保护海马神经发生[41]。临床前研究发现，Ptgs2基因是一种可被喹硫平影响的慢性应激相关基因，它编码前列腺素-过氧化物合成酶-2，也称为环氧酶-2（COX-2），这是一种在急性炎症早期被诱导的前列腺素生物合成的限速酶，而Ptgs2基因在抑郁障碍动物模型的海马区表达显著上调[42-43]。COX-2活性的增加与活性物质产生和膜脂质过氧化有关，会导致神经元在神经病理情况下的损伤和死亡。实验发现非典型抗精神病药物喹硫平能下调MDD患者Ptgs2基因表达并干扰各种损伤神经元可塑性的生理过程[15]。

5 非典型抗精神病药物与表观遗传学

表观遗传机制调节了环境因素和个体基因型之间的相互影响，这可能与抑郁障碍相关，相关研究表明非典型抗精神病药物作用于表观遗传程序而发挥作用[44]。一项研究发现早期应激会影响表观遗传，引起5-HT转运体基因启动子区域的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤位点的DNA甲基化减少，最终导致严重的抑郁障碍[45]，有研究者发现非典型抗精神病药物喹硫平可以促进多种基因的低甲基化，其中大量低甲基化基因位于启动子区域的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤位点。而应用喹硫平后早期应激动物模型的抑郁样行为显著减少，同时其海马区DNA甲基转移酶的活性也明显降低[46]。这些证据都表明了非典型抗精神病药物对表观遗传机制的影响，并强调了针对分子靶点和大脑区域研究的重要性，证明表观遗传学与抑郁障碍的病理生理机制之间存在关联。

6 小结

本文汇总分析了相关的临床及临床前研究，结果表明非典型抗精神病药物的一些神经生物学机制可能与其抗抑郁作用密切相关，提示其具有抗抑郁效应。在非典型抗精神病药物发挥抗抑郁作用的相关神经递质和受体中，强调了部分非典型抗精神病药物对5-HT-1A、α2、5-HT-2C受体的作用，这些机制有助于增强去甲肾上腺素和多巴胺能传递，从而发挥其抗抑郁作用，并且提示多巴胺的低突触利用率与抗抑郁药物治疗反应差密切相关，而增加突触多巴胺含量的药物可能对难治性抑郁障碍更有利。值得注意的是，抗精神病药物对信号通路传导、促进神经发生和突触成熟的某些分子机制也同样重要，它参与了BDNF、PCREB以及参与合成重要分子（突触结构和功能）的信号通路。除此之外，相关研究表明非典型抗精神病药物能影响慢性应激以及其他可能导致抑郁障碍的生理机制。尽管仍缺乏研究数据，但有研究者也指出其在氧化平衡、炎症和神经免疫机制以及表观遗传现象中的积极作用。在所有这些涉及抑郁的神经生物学机制中，尤其是在难治性抑郁中，辅助使用非典型抗精神病药物能有较好的治疗效果，这使之成为对抗抑郁药物治疗反应欠佳的个体更有效的治疗方案。