应振华 张园 王小冬

2020年3月，《中华内科杂志》上发布了中华医学会风湿病学分会组织相关领域专家制定的《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》（以下简称2020年指南）[1]。随着新的诊治研究结果与新型治疗药物的出现，我国2010年《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》[2]早已不能满足临床实践的需求。2020年指南的制定体现了与时俱进的科研精神，其可推进我国系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）临床决策的科学性和规范性，从而达到改善该病长期预后的目的。本文就2020年指南有关问题作初步解读如下。

1 更新分类诊断标准，推进早期诊断

基于国际对 1997年美国风湿病学会（ACR）、2012年系统性狼疮国际临床合作组（SLICC）和2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/ACR制定的SLE分类标准验证结果，2020年指南推荐使用2012年SLICC或2019年EULAR/ACR提出的SLE分类标准对疑似SLE患者进行诊断。

2012年SLICC的SLE分类标准强调临床表现和免疫学指标相结合，取消了部分特异度和灵敏度不高的临床表现，更重视系统受累，提高了肾活检在诊断中的重要性。相较于1997年标准，2012年SLICC分类标准灵敏度提高到0.97，但特异度降至0.84。2019年EULAR/ACR的SLE分类标准将抗核抗体（antinuclear antibody,ANA）阳性作为“入围”标准，提高诊断的灵敏度，降低漏诊率。对SLE各系统/脏器受累的临床标准、免疫学标准、病理学标准进行严格定义，分别赋予其与疾病相关性匹配的权重分数进行总体评分，在保持与1997年ACR分类标准相同高特异度的同时，又显著提高灵敏度。SLE分类标准的变迁体现了对SLE早期诊治的重视，为达标治疗奠定了基础。

2 明确治疗目标和病情评估方法

SLE易复发是其重要的临床特征，可导致器官损害加剧和疾病预后不良。2020年指南指出SLE治疗应控制疾病活动，预防和减少病情复发和药物不良反应，降低累及器官损害和病死率，提高生活质量。2020年指南推荐以 SLE疾病活动指数（systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI）结合临床医师的综合判断（physician globalassessment,PGA）作为评判工具，严密随访、严格控制，实现SLE无临床活动或可有血清学指标活动的初步目标。

临床实践中，达到无药完全缓解（停用激素和免疫抑制剂，保持无疾病活动状态）比较困难。有研究表明，低疾病活动度在减少器官损伤累积、预防复发等方面与疾病缓解相当[3]。

2019年EULAR关于SLE治疗推荐更新意见，重新定义了SLE低疾病活动度的定义，当使用抗疟药治疗时，SLEDAI≤3；或使用泼尼松≤7.5 mg（或等效剂量的其他糖皮质激素），同时对免疫抑制剂耐受良好时，SLEDAI≤4，PGA≤1[4]；均被认为是低疾病活动度。SLE低疾病活动度允许使用抗疟药、小剂量糖皮质激素及可长期耐受的免疫抑制剂或生物制剂[5]。

2020年指南建议对SLE患者疾病活动度进行规律随访。对疾病处于活动期的SLE患者至少1个月评估1次，对疾病处于稳定期的患者，每3～6个月评估1次。2020指南强调临床监测频率应根据疾病的演变和治疗强度进行调整，如病情出现反复，应按活动性疾病处理，至少每个月进行1次疾病活动度评估，直至疾病稳定。

3 个体化治疗，最大程度改善疾病预后

SLE临床表现复杂且异质性大，应根据疾病活动度及受累器官的类型和严重程度制定个体化治疗方案。2020指南从治疗药物和器官受累的治疗两个维度对SLE的治疗进行表述。

3.1 治疗药物

3.1.1 糖皮质激素（以下简称激素） 激素在治疗SLE中发挥着至关重要的作用，是SLE诱导缓解治疗最常用且国内外指南一致推荐控制SLE病情的基础用药。对SLE患者，根据疾病活动度及受累器官的类型和严重程度，兼顾激素相关不良反应，制定个体化的激素治疗方案。此外，SLE中长期治疗应该将激素减量至泼尼松≤7.5 mg/d或等效剂量其他激素，并尽可能逐渐停用激素[6]。

临床上，应根据SLE疾病活动度评估结果确定激素剂量。2020年指南推荐对轻度活动的SLE患者，仅当羟氯喹或非甾体抗炎药不能控制病情时，考虑使用小剂量激素（泼尼松≤10 mg/d或等效剂量的其他激素）来控制疾病。对中度活动的SLE患者采用中等剂量泼尼松[0.5 mg/（kg·d）]或等效剂量的其他激素进行治疗。中等剂量激素难以快速控制病情的中度SLE患者，适当增加激素剂量，并可联合免疫抑制剂以减少激素的累积剂量，以降低发生长期使用激素带来的不良反应风险。对于重度活动的SLE患者，推荐标准剂量的泼尼松[1 mg/（kg·d）]或等效剂量的其他激素联合免疫抑制剂进行治疗。

对病情严重的SLE患者，必要时使用激素冲击治疗；而发生狼疮危象的SLE患者，则直接推荐激素冲击治疗。激素冲击治疗利用其非基因组效应，可以快速控制病情，有利于降低激素口服起始剂量和快速减量，而不良反应发生率并未显著增加[6]。激素冲击治疗为静脉滴注甲泼尼龙500～1 000 mg/d，通常连续使用3 d为1个疗程，疗程间隔5～30 d。冲击治疗后改服泼尼松0.5～1 mg/（kg·d）或等效剂量的其他激素，通常治疗时间为4～8周，但具体疗程应视病情而定。两者均强调联合免疫抑制剂进行治疗，旨在诱导疾病缓解，并减少激素用量甚至最终停用，在病情长期缓解的同时减少激素相关不良反应的风险。

3.1.2 羟氯喹 羟氯喹可结合黑色素阻断紫外线的吸收，具有抗炎、免疫抑制以及降低血脂水平等作用。SLE患者长期服用羟氯喹可降低疾病活动度、降低器官损害和血栓的发生风险，提高SLE患者生存率。因此，2020年指南推荐羟氯喹作为长期基础治疗，用于除有禁忌证的全部SLE患者。羟氯喹在SLE中的治疗地位肯定，然而随着用药时间延长，出现视网膜病变的风险也随之增加。2020指南强调应对SLE患者出现视网膜病变高风险因素进行筛查，高风险因素包括长期服用和（或）使用高剂量的羟氯喹、伴有肝肾疾病、同时使用他莫昔芬、有视网膜或黄斑疾病史、高龄等。2019年EULAR的SLE管理指南推荐羟氯喹剂量不超过5 mg/kg，而非既往认为的最大剂量6.5 mg/kg。羟氯喹5 mg/kg以下眼底沉积风险最小，但其能否发挥相应的疗效尚待进一步证实。特别是针对中国人群，尤其是女性体重普遍偏低，按羟氯喹5 mg/kg计算，每日羟氯喹仅为200～300 mg，低于目前实际应用剂量。针对无视网膜病变高风险因素的SLE患者，诱导期使用羟氯喹6.5 mg/kg，而在维持治疗期降低羟氯喹剂量的方式，能否兼顾用药安全和最佳疗效，需作进一步探讨。

3.1.3 免疫抑制剂 免疫抑制剂的使用可降低激素的累积剂量，控制疾病活动，提高临床缓解率，并可预防疾病复发。2020年指南推荐对激素联合羟氯喹治疗效果不佳的SLE患者，或无法将激素剂量调整至相对安全剂量以下的患者，建议使用免疫抑制剂；伴有脏器受累者，建议初始治疗时即加用免疫抑制剂。免疫抑制剂的选择不仅受其优缺点的影响，还应根据器官受累类型、临床表现，兼顾生育要求、药物的安全性和成本等因素作出选择，同时在用药过程中注意识别和预防感染，避免长期使用带来的风险。例如，硫唑嘌呤可在妊娠患者中使用，霉酚酸酯相较硫唑嘌呤更能提高SLE缓解率及降低复发率，但与甲氨蝶呤一样具有致畸性，应在妊娠前一定时间内停用。环磷酰胺存在性腺毒性及其他不良反应，通常在SLE患者存在严重并发症或其他免疫抑制剂治疗无效时才考虑使用。上述免疫抑制剂和其他免疫抑制剂的详细用法在后续狼疮性肾炎、神经精神性狼疮（neuro psychiatric systemic lupus erythematosus,NPSLE）及血液系统受累中作详细介绍。

3.1.4 生物制剂 SLE患者中，针对B细胞的靶向治疗被证明疗效显著。2020年指南推荐对经激素和（或）免疫抑制剂治疗效果不佳、不耐受或复发的SLE患者考虑使用。

贝利尤单抗是第一个获批用于治疗SLE的生物制剂。贝利尤单抗不仅能改善患者血清学指标，还能降低复发的风险及减少激素用量。常用于目前常规治疗控制不佳的SLE患者。高疾病活动度（SLEDAI＞10）、泼尼松剂量＞7.5 mg/d、血清学活动（低补体3/补体4、高抗ds-DNA滴度）的SLE患者对贝利尤单抗治疗反应良好，合并皮肤、骨骼肌肉受累表现的SLE患者可能获益更多[6]。

利妥昔单抗对顽固性狼疮性肾炎和血液系统受累患者，可促进病情控制，并减少激素用量，但其仍属于指征外用药。对于严重的狼疮性肾炎、血液系统受累及NPSLE，利妥昔单抗作为二线治疗。仅在严重的溶血性贫血和免疫性血小板减少的患者中，利妥昔单抗考虑作为一线治疗[3，7]。

首个获批上市治疗SLE的国产生物制剂泰它西普，可同时抑制 B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator,BLyS）和增殖诱导配体（a proliferation-inducing ligand,APRIL）两个细胞因子的过度表达，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动度、自身抗体阳性的SLE成年患者，临床试验显示其在增加治疗有效性的同时药物的安全性良好，是SLE治疗的一个重大突破，成为SLE患者更新的选择药物。

3.1.5 其他治疗措施 2020年指南明确血浆置换和免疫吸附在SLE治疗中的应用范围。因血浆置换和免疫吸附仅能短期改善重度或难治性SLE患者的临床症状，但不能改变最终结局，因而仅作为辅助治疗措施。

静脉注射免疫球蛋白可能改善难治性或合并感染的SLE患者临床结局，但应注意其证据质量极低。2020年指南指出不恰当使用激素和免疫抑制剂、SLEDAI高、受累器官数量多以及患者发病年龄轻等，是SLE患者合并感染的主要危险因素。在SLE治疗期间，应重视SLE病情及感染风险评估，通过合理用药，结合早期识别和预防感染来减少感染等严重并发症的发生。

雷公藤制剂具有抗炎、抑制免疫等功能，治疗SLE有一定疗效，但应警惕其较高的性腺毒性[发生率 17.9%（95%CI：14.1%～22.5%）]，因而适用于绝经后女性或老年男性等无生育要求的SLE患者。

3.2 器官和系统受累SLE患者的处理

3.2.1 狼疮性肾炎 狼疮性肾炎具有高度异质性，早期识别肾脏受累和行诊断性肾脏穿刺检查是确保最佳治疗效果的重要前提。根据狼疮性肾炎病理类型制定个体化治疗方案，而不推荐以临床表现作为制定治疗方案的依据。目前多推荐参照美国国立卫生研究院的半定量评分方法，对增生性狼疮性肾炎在区分病理类型的同时，评价肾组织的活动指数和慢性指数。在免疫抑制剂治疗1年以上，但24 h蛋白尿仍＞0.8～1.0 g，则提示狼疮性肾炎未缓解，应重复肾活检，及时分析病因，了解肾脏病理变化，重新调整治疗方案[6]。

2020年指南推荐Ⅰ型狼疮肾炎患者根据肾外表现来选择治疗方案；Ⅱ型狼疮肾炎可进展为Ⅲ型或Ⅳ型，尤其对起始治疗效果不佳者，建议使用激素和（或）免疫抑制剂治疗；Ⅲ型/Ⅳ型/Ⅴ型+Ⅲ型/Ⅴ型+Ⅳ型狼疮性肾炎患者，因疾病完全缓解率类似，诱导缓解期激素可联合环磷酰胺或霉酚酸酯治疗，维持期建议使用霉酚酸酯或硫唑嘌呤治疗；单纯Ⅴ型狼疮性肾炎，有肾性蛋白尿者使用中等剂量激素联合霉酚酸酯或钙调蛋白酶抑制剂更有效，并建议使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）严格控制血压[8]。非肾性蛋白尿的单纯性Ⅴ型狼疮性肾炎仅需采用ACEI/ARB进行血压控制，无需采用免疫抑制剂治疗。

早期尿蛋白显著下降（治疗6个月后≤1 g/d，或治疗12个月后≤0.8 g/d）是肾脏长期预后良好的预测指标。在经多种推荐方案治疗后仍无效的狼疮性肾炎患者可考虑多靶点联合（霉酚酸酯+他克莫司）或利妥昔单抗治疗，还可选择短期血浆置换、持续免疫吸附辅助治疗，以及同种异体干细胞移植也是具有潜力性治疗手段之一[9-11]。

3.2.2 NPSLE NPSLE临床表现复杂，缺乏特异性，且因缺少特异性检查确诊手段和统一的诊断标准，临床上需采取排他性诊断方法，主要注意除外感染、肿瘤及代谢性等因素，并采取多学科联合诊疗的方式进行鉴别诊断，最终确诊。诊断NPSLE的常用检查手段包括神经影像学（头颅MRI检查）、脑脊液检测（如脑脊液抗体）、血清学检查（如抗核糖体P抗体、抗磷脂抗体）等。

诊断明确后则需根据NPSLE潜在的病理生理机制确定相应的治疗方案。激素和（或）免疫抑制剂用于控制炎症，抗凝/抗血栓用于治疗血栓性/栓塞性改变，对于大多同时存在上述两种病变的NPSLE患者则采取联合治疗方案[6]。2020年指南推荐针对重度NPSLE患者，首先进行激素冲击治疗，效果不佳时加用环磷酰胺。

3.2.3 血液系统受累 血小板减少症和自身免疫性溶血性贫血是SLE血液系统受累的主要表现。激素对于绝大多数SLE合并免疫性血小板减少症（缓解率达 80%）或严重自身免疫性溶血性贫血（缓解率达96%）有效，部分单用激素疗效不佳者需联合应用免疫抑制剂。联用免疫抑制剂治疗有助于激素减量和病情稳定，可选用的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺和环孢素A等，其中环孢素A骨髓毒性最低。特别是对于大剂量激素治疗不佳或存在禁忌证，以及伴有重度感染的SLE患者，静脉注射免疫球蛋白也是有效的治疗方法。对于上述治疗均无效或出现危及生命的血液系统受累的SLE患者，可考虑使用利妥昔单抗治疗，其可有效改善患者结局。

4 结合国家政策，加强SLE患者围妊娠期管理

90%SLE患者属于育龄期女性，她们的生育能力并未因疾病而受影响，随着SLE患者生存期延长和我国计划生育政策的调整，SLE女性患者的生育需求加大，需要临床医师做好疾病与生育关系的平衡，有计划安排妊娠。2020年指南对SLE患者妊娠管理予以特别关注，从妊娠时机、妊娠前筛查、妊娠期管理等多方面做了详细推荐，并强调应由多学科合作综合管理。

SLE本身会显著增加不良妊娠的发生率，因此2020年指南推荐孕前危险因素筛查和检测，特别是抗磷脂抗体等。若病情稳定＞6个月，使用泼尼松15 mg/d或不超过等效剂量的其他激素，24 h尿蛋白排泄定量为0.5 g以下，无重要脏器损害，停用免疫抑制药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯等足够安全时间，允许妊娠[12]。对于服用来氟米特的SLE女性患者，应先进行药物清除治疗，然后再停药至少6个月才可以考虑妊娠。

妊娠期间应对患者的病情活动性、胎盘功能与胎儿的生长发育情况进行严密监测。如无禁忌证，整个妊娠期间应持续使用羟氯喹以降低SLE孕妇的早产率、减少狼疮复发、稳定病情，同时降低发生胎儿不良结局的风险。可在妊娠期使用羟氯喹、口服激素及免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司等预防和治疗SLE复发，但应避免使用霉酚酸酯、环磷酰胺、来氟米特和甲氨蝶呤等。

抗磷脂抗体与产科并发症和不良妊娠风险增高有关，SLE女性患者妊娠前应筛查抗心磷脂抗体（anti-cardiolipin antibodies,ACL）、狼疮抗凝物（lupus anti-coagulant,LA）、抗 β2-糖蛋白 1 抗体[anti-β（2）-glycoprotein I antibody]水平。对抗磷脂抗体阳性患者应进行危险分层，具有高风险（抗磷脂抗体三重阳性、狼疮抗凝物阳性或高滴度抗磷脂抗体）特征的SLE患者，尤其合并其他血栓危险因素时，建议预防性抗凝治疗。处于血栓形成高风险期（妊娠或手术后）需要低分子肝素预防性治疗。SLE继发抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome,APS）的患者治疗原则与原发性APS一致，但不建议口服新型抗凝剂，因华法林有造成胎儿出血及胎儿畸形的风险，应于妊娠前期停用。

5 重视SLE患者教育

SLE病情活动可能与环境或其他外源性刺激有关。例如，应激等心理因素可通过促进神经内分泌改变而影响免疫细胞的功能；紫外线照射增加皮肤细胞凋亡，或改变DNA和胞内蛋白使其具有抗原性等。虽然2020年指南仅用简短内容对患者健康教育内容进行介绍，但健康管理对提高SLE的治疗效果至关重要。因此，对所有SLE患者均应加强健康指导，树立乐观情绪，创建健康安全的起居环境，日常做到劳逸结合，做好感染防治，避免阳光照射和紫外线照射等，以减少疾病复发。在医师指导下可适时接种灭活疫苗，预防流感、HPV感染和新型冠状病毒感染等。

《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》是集众多专家经验和智慧，基于循证医学的指导性建议，以上仅对重要内容作了简要解读和延伸。总之，临床医师应加强对2020年指南的学习和理解，从而提高临床诊治水平，达到推进SLE早期诊断、规范治疗、改善长期预后的目的。