魏向阳 段凝 李瑛 李清华 杜兆东

(青岛大学附属医院眼科，山东 青岛 266003)

脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是因玻璃膜变性损害后诱发的来自于脉络膜毛细血管的增殖血管，通常由于引发视网膜内或视网膜下液体渗出、出血和黄斑纤维化而导致患者视力下降。引起CNV的最常见原因是年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)和病理性近视(pathological myopia, PM)[1]。其中湿性AMD(wAMD)和pmCNV分别是导致老年人和中青年人视力下降的主要原因[2-3]，均会引起CNV的形成。CNV在玻璃膜破裂后于视网膜下再生，这些新生血管容易破裂，引起血液或液体渗漏，损害中央视力。目前，抗血管内皮生长因子(VEGF)药物属于CNV的一线治疗药物[4-6]。康柏西普是一种与VEGF受体相关的重组融合蛋白，通过竞争性结合VEGF来抑制VEGF与其受体之间的结合并阻止VEGF家族受体的激活，抑制内皮细胞增殖和新生血管形成[7-8]。另有研究表明雷珠单抗治疗多灶性脉络膜炎CNV的疗效优于AMD患者[9]。目前已有康柏西普治疗pmCNV和wAMD的相关研究报道，但是关于两者的疗效对比却鲜较少有报道。本研究通过回顾性分析玻璃体腔注射康柏西普治疗pmCNV与wAMD的效果及差异，旨在为继发于不同原因的CNV患者治疗方案的选择和预后评估提供数据参考和理论指导。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性分析2020年1月—2021年1月我院眼科经玻璃体腔注射康柏西普治疗的14例pmCNV患者(pmCNV组)及25例wAMD患者(wAMD组)的临床相关资料。其中pmCNV组患者的纳入标准为：①经眼科常规检查、眼底荧光血管造影(FFA)、吲哚菁绿血管造影(ICGA)和光学相干断层扫描(OCT)等检查诊断为CNV的高度近视患者，屈光度数>-6.00 D；②眼轴长度>26.00 mm者；③OCT检查示黄斑中心凹处或旁中心凹处出现视网膜色素上皮(RPE)或脉络膜毛细血管复合层断裂，处于活动期者；④FFA检查呈强荧光或出现荧光素渗漏者；⑤对康柏西普等治疗药物无禁忌证者。wAMD组患者的纳入标准为：①年龄>50岁者；②FFA、ICGA、OCT等眼科检查确诊者，且CNV处于活动期。两组患者排除标准：①患有其他严重影响视力的眼部疾病者，如明显的老年性白内障、青光眼，糖尿病视网膜病变、视网膜分支静脉阻塞等视网膜疾病，其他原因引起的CNV以及已经进行过玻璃体切除手术者；②合并有严重全身基础疾病者；③在接受康柏西普治疗前接受过其他眼部治疗者。

收集两组患者治疗前和首次玻璃体腔注射治疗后6个月时的最佳矫正视力(BCVA)和OCT检查结果。BCVA结果转换为最小分辨角对数(LogMAR)视力进行统计分析，记录OCT图像中黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)及近中心凹处视网膜外界膜(ELM)、椭圆体带(EZ)的完整性，分别以ELM(+)和EZ(+)代表ELM完整和EZ完整，计算两组ELM(+)和EZ(+)的构成比。

1.2 统计学分析

2 结 果

2.1 两组患者的一般资料比较

pmCNV组患者14例(14眼)，其中男9例，女5例；wAMD组患者25例(25眼)，其中男16例，女9例，两组患者性别比较差异无显著性(P>0.05)。

2.2 治疗前后两组患者BCVA比较

pmCNV组患者治疗前BCVA(LogMAR)为0.50(0.30,0.90)，治疗后为0.20(0.10,0.50)，治疗前后差值为-0.50(-0.70,-0.28)，wAMD组患者治疗前BCVA(LogMAR)为0.70(0.46,1.00)，治疗后为0.40(0.21,0.70)，治疗前后差值则为-0.30(-0.38,-0.15)。与治疗前相比，两组患者治疗后BCVA均得到明显改善(Z=-2.720、-3.513，P<0.05)，两组患者BCVA(LogMAR)治疗前后差值比较，差异具有显著性(Z=-2.187,P<0.05)。

2.3 治疗前后两组OCT结果分析

pmCNV组患者治疗前CMT为286.00(228.25,330.25)μm，治疗后为229.50(209.75，275.25)μm，治疗前后差值为-33.50(-81.25,-11.75)μm，wAMD组的患者治疗前CMT为406.00(338.50,607.50)μm，治疗后为298.00(234.50，357.50)μm，治疗前后差值为-127.00(-244.50,-30.00)μm。与治疗前比较，两组患者经康柏西普治疗后CMT显著降低(Z=-2.291、-3.511，P<0.05)，两组患者CMT治疗前后差值比较差异具有显著性(Z=-2.137,P<0.05)。pmCNV组患者治疗前ELM(+)、EZ(+)构成比分别为21.43%、28.57%，治疗后均为78.66%；wAMD组患者治疗前ELM(+)、EZ(+)构成比分别为28.00%、24.00%，治疗后分别为64.00%、56.0%。与治疗前比较，两组患者治疗后ELM(+)、EZ(+)构成比比较差异均有显著性(χ2=4.083～7.000，P<0.05)。两组治疗前和治疗后ELM(+)、EZ(+)构成比比较，差异均无显著性(P>0.05)。

2.4 两组患者治疗前后ELM(+)、EZ(+)构成比及CMT与BCVA(LogMAR)相关性分析

相关性分析结果显示，治疗前后两组患者ELM(+)、EZ(+)构成比与BCVA(LogMAR)均呈负相关(r=-0.754～-0.559，P<0.05)。但是治疗前后两组CMT与BCVA(LogMAR)无明显相关性(P>0.05)。

3 讨 论

据报道，大约有5%～11%的PM患者会出现pmCNV[10]。以前，pmCNV的首选治疗方式是光动力治疗(PDT)，但是接受PDT治疗患者的长期视力预后却不佳[11]。近年来，已经证明抗VEGF药物治疗pmCNV及wAMD效果较好，并作为治疗该病的一线用药。较早应用于临床的抗VEGF药物有雷珠单抗和阿柏西普，两种药物均可提高患者的BCVA和恢复受损视网膜的正常形态[12-15]。康柏西普亦可以有效改善pmCNV和wAMD患者的CMT和BCVA[16-17]，且在抑制CNV产生的同时，还可改善视网膜血流灌注情况，有助于患者相关并发症恢复，从而改善预后[18]。但康柏西普对这两种原因所引起的CNV治疗效果的对比却鲜有报道。

本研究结果显示，与治疗前相比，pmCNV组与wAMD组患者治疗后CMT均降低。但通过对比两组治疗前后CMT的差值，发现wAMD组患者治疗后CMT降低更加显著。这种差异是因为治疗前wAMD组患者黄斑部水肿更为严重，而与wAMD组患者不同，pmCNV组患者眼底黄斑视网膜水肿并不显著[19]。pmCNV与wAMD的发病机制不同。在PM患者，因为眼轴的延长牵引眼球组织，引起脉络膜缺血，最终导致视网膜色素上皮(RPE)萎缩和随后的VEGF释放，形成CNV[20-21]；但是炎症和补体系统的失调在wAMD患者的发病机制中起着关键作用，而炎症反应使wAMD的黄斑水肿更加严重[22]。相对于其他原因引起的视网膜损害，水肿引起的视网膜结构的破坏对视力的影响更加难以恢复。所以即使wAMD组患者CMT降低更多，但视力的改善不如pmCNV组患者。因此pmCNV组患者在康柏西普治疗后可以比wAMD组患者获得更好的术后视力，可能是由于两组患者发病机制的不同引起的，并且有研究表明由于发病机制的不同,不同原因形成的CNV对抗VEGF药物的反应存在着差异[23]。所以，pmCNV与wAMD在康柏西普治疗后CMT以及BCVA的改善情况的差异性，与它们不同的发病机制有关。

ELM是OCT上靠近外颗粒层的超反射带，被认为由Müller细胞末端突起和微绒毛组成[24]，而Müller细胞则可以将黄斑中心凹的感光细胞结合在一起[25]。EZ则与ELM相邻且靠近RPE层，是OCT上的第二个外部超反射带。以前认为它是感光器的内段和外段(IS/OS)之间的连接[26]。但最近的研究表明，它与解剖学上与感光器内段的椭圆体部分相关，这是一个包含有大量线粒体的细胞聚集区[27]。所以视网膜上这两个区域的受损会使视网膜内的感光细胞被破坏从而影响视力。本研究结果显示，pmCNV与wAMD引起的黄斑病变均会使ELM和EZ不完整，并且治疗后两组都有明显改善。通过对OCT检查结果与BCVA进行相关性分析，可以明显看到治疗前和治疗后患者ELM(+)、EZ(+)的构成比均与BCVA相关。因此可通过判断ELM与EZ完整性来评估CNV患者视力预后。有文献报道，在pmCNV和wAMD患者中，ELM和EZ的完整性可作为BCVA可能预后评估因素[28]。

另外，本研究具有一定局限性，主要为样本量太小，尤其是pmCNV组，并且在其治疗过程中，有一部分患者只完成注射1～2次，根据DING等[29]研究确定的评估pmCNV活动性的方法，CNV处于稳定期，且BCVA也较前明显改善，暂停治疗无法随访，未纳入分组。而因为样本量小，研究的结果会有一定的偏倚。有必要进行多中心、随机、长期的对照研究来验证这些结果。

综上所述，玻璃体腔注射康柏西普治疗pmCNV和wAMD患者均有较好的效果，可有效提高BCVA，改善ELM及EZ的完整性，降低CMT。但对于pmCNV患者来说，可以获得更好的视力预后。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

伦理批准和知情同意：本研究涉及的所有试验均已通过青岛大学附属医院医学伦理委员会的审核批准(文件号QYFYWZLL26882)。所有试验过程均遵照《赫尔辛基宣言》的条例进行。受试对象或其亲属已经签署知情同意书。

EthicsApprovalandPatientConsent： All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Committee of The Affiliated Hospital of Qingdao University (Approval Letter No. QYFYWZLL26882), and all experimental protocols were carried out by following the guidelines of The Helsinki Declaration. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者贡献：魏向阳、段凝、李瑛、李清华参与了研究设计；魏向阳、段凝、杜兆东参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。

Contributions： The study was designed byWEIXiangyang,DUANNing,LIYing, andLIQinghua. The manuscript was drafted and revised byWEIXiangyang,DUANNing, andDUZhaodong. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.