许家宝，李惠霖，强玉婷，王 雪，朱文赫

(吉林医药学院，吉林 吉林 132013)

心血管疾病是全球死亡率、发病率和医疗费用高的重要原因[1]。研究表明，长时间工作可能导致缺血性心脏病(IHD)的发生[2]，增加心肌梗塞的发生率[3]。然而迄今为止，在预防和治疗IHD方面取得的成就有限[4]，IHD仍是导致患者发病和死亡的主要原因之一。慢性间歇性低压低氧(chronic intermittent hypobaric hypoxia，CIHH)，类似缺血预处理和长期慢性缺氧，可以保护心脏在缺血再灌注(I/R)时的损伤。这种心脏保护的持续时间要比缺血预处理更长，而且比长期的慢性缺氧的副作用更小。

1 CIHH对心脏功能和结构的保护

研究表明，CIHH对在I/R后的心脏有保护作用。Guan[5]等在对实验组(CIHH)大鼠进行模拟海拔5 km的低压低氧处理，每日6 h，持续14、28、42 d之后，与常氧对照组相比，没有出现左心室的肥大。在基础条件下，CIHH大鼠的冠脉流量(CF)明显高于对照组(大鼠，但对照组(和CIHH大鼠的左室发展压(LVDP)，左室发展压最大变化速率(±LVdp/dtmax)和左室舒张末压(LVEDP)所指示的基础左心室功能没有差异。但是在I/R期间LVDP和±LVdp/dtmax降低，而LVEDP升高，表明I/R损害了左心室功能[67]。再灌注时，各组CF均显著降低，但CIHH组再灌注时CF改善幅度和心功能恢复大于对照组，CIHH组大鼠的心肌梗死面积也少于对照组。Xu[7]等通过对大鼠左冠状动脉前降支进行结扎，发现与对照组相比，CIHH组心肌的梗死面积更小且纤维化更少，同时在CIHH治疗后毛细血管密度显著增加，说明CIHH治疗的大鼠可能通过增加CF改善梗死后心肌的重塑和左室的重构。对于重度慢性冠心病患者，CIHH也可以改善他们的心肌灌注[8]。最近一项研究表明，CIHH可以通过减弱由辐射引起的血管周围和间质区心脏纤维化，从而改善了辐射对心脏功能的损害[9]。

2 CIHH的心脏保护机制

2.1 抗心律失常

在心肌I/R早期，细胞内游离Ca2+浓度([Ca2+]i)急剧增加，随后心脏内钙超载加剧了心肌细胞的损伤。[Ca2+]i异常也会导致严重的心律不齐和心室纤颤。因此，维持相对稳定的[Ca2+]i对于心肌细胞的生理活性和心脏功能具有重要意义[10]。

Zhou[11]等对大鼠采取果糖喂养诱导代谢综合征的方法，在基础条件下，与空白对照组相比较，食用果糖的大鼠APD明显缩短，而CIHH组则明显延长。在缺血的条件下，与空白对照组和果糖喂养大鼠相比较，CIHH-果糖喂养组大鼠的AP波幅、0期APD的最大升高率和静息电位均降低，而且果糖喂养大鼠的心律失常评分在缺血后显著高于其他处理组，说明CIHH治疗可以降低果糖喂养代谢综合征大鼠的心律失常发生。

此外，多种通道参与了CIHH抗心律失常的保护。研究表明[4]，在常压常氧对照组的离体心肌细胞中，[Ca2+]i在模拟缺血时升高，再灌注时下降，但仍高于基础水平。相比之下，在CIHH治疗大鼠的离体心肌细胞中，在模拟I/R过程中[Ca2+]i始终维持在基线水平，说明没有出现钙的超载。而使用ATP K通道拮抗剂格列苯脲可以消除CIHH的保护作用，与使用格列苯脲效果相同的是，使用相对选择性的线粒体ATP K通道拮抗剂5-HD也可以消除CIHH对细胞的保护作用。而线粒体ATP K通道的开启剂氯甲苯噻嗪(diazoxide)对常压常氧对照组大鼠同样产生了心脏保护作用，但是diazoxide对CIHH组大鼠I/R后的心功能恢复没有影响。Zhu[15]等发现CIHH治疗改善了心肌细胞长度的恢复以及加速了再灌注过程中细胞溶质钙离子浓度([Ca2+]c)的快速下降，线粒体通透性过渡孔(MPTP)的开启剂苍术苷可以消除这些作用，但不会对对照组的大鼠心肌细胞造成影响。他们对心肌细胞的线粒体进行分离后发现，CIHH治疗可以增加MPTP对Ca2+的耐受，再灌注的前几分钟内抑制MPTP开放可加速[Ca2+]c的下降，并减弱了[Ca2+]c和线粒体游离钙离子浓度([Ca2+]m)的超负荷。CIHH抑制MPTP的开放降低了缺血后线粒体的损伤和细胞色素c的释放。

由于肌浆网(SR)和Na+/Ca2+交换器(NCX)在I/R期间的功能下降，导致了其对[Ca2+]i的调节下降。研究表明[13]，CIHH可以显著限制I/R引起的SR Ca2+释放通道(RyRs)以及降低了SR Ca2+泵ATPase(SERCA2)蛋白质含量和活性，从而减少SR内Ca2+的释放。同样，CIHH减轻了I/R诱导对NCX的抑制以及恢复了在I/R期间NCX对离子的逆向转运。这些有助于心肌细胞通过NCX向细胞外排出胞浆中的Ca2+，以及通过RyRs和SERCA2使胞浆内Ca2+进入肌浆网来减轻缺血过程中的Ca2+超负荷。Ma[14]等在对发育大鼠的CIHH研究中表明，在I/R期间心肌细胞中Na+-Ca2+交换电流(INa/Ca)降低并且INa/Ca的逆转电位向负电位转移，CIHH可以改善这一点并且维持NCX1的活性。L型Ca2+通道激动剂Bay K8644或肌浆网Ca2+通道受体激活剂ryanodine可以减弱CIHH对心脏的保护作用。在对照组中使用Bay K8644或ryanodine不影响基础心功能，但是在I/R后可以造成更严重的心功能损害和细胞内Ca2+浓度的上升。此外，CIHH的治疗可以显著阻止I/R期间L型钙电流峰值的下降，降低因为L型Ca2+通道活性下降而导致的SR释放Ca2+减少，从而减少心肌收缩力的下降[15]。Guo[16]等的实验表明CIHH可以通过增加Na/K泵活性从而降低由于I/R期间堆积在细胞内的[Na+]i，减少高[Na+]i对细胞的损伤。同时，降低[Na+]i可以抑制NCX的逆向转运，减少[Ca2+]i对细胞的损伤。Li[17]等发现缺血性室颤与线粒体转运蛋白(TSPO)活性改变呈正相关。在基础条件下，CIHH会上调TSPO活性，但在心肌缺血期间它会保持在与基础条件下相似的水平。CIHH对TSPO活性的作用有助于缺血期间RyR和SERCA2功能的维持，而用TSPO激动剂FGIN-1-FGIN-27则不能逆转这个过程。

2.2 抗细胞凋亡

细胞凋亡是I/R损伤的主要原因之一，而CIHH可以降低细胞凋亡的影响。Xu[7]等通过对大鼠进行永久性的冠脉结扎后，对左心室内梗死或不梗死区域进行TUNEL染色，发现经CIHH处理的大鼠的tunel阳性凋亡的心肌细胞少于对照组。除此之外，CIHH抑制了I/R后内质网应激相关因子(包括GRP78，CHOP和caspase-12)的过度表达，其中下调CHOP和caspase12的表达可能是CIHH抗凋亡的原因[18]。

2.3 心脏自主神经功能的改善

在生理和病理情况下，交感神经系统都通过β-肾上腺素受体参与心脏功能的调节，然而，在急性缺氧等其他能对心脏功能造成不利影响的条件下，交感神经的过度活跃可能导致更加严重的损害。Guan[10]等的研究发现CIHH可以降低β-肾上腺素受体密度和亲和力，同时与β-肾上腺素受体偶联的Gs蛋白α-亚基(Gsα)含量也减少。Wang[19]等研究表明CIHH通过增加大鼠心肌α1肾上腺素能受体活性，对抗I/R后心肌的损伤，CIHH可以增加大鼠心肌乳头肌对苯肾上腺素的反应性，α1受体阻断剂哌唑嗪可抵消CIHH对I/R的保护作用。在Gao[20]等的研究中发现，CIHH能增加大鼠心脏缺血后α1B肾上腺素能受体的密度和活性,通过该受体激活PKCε来抑制MMP-2的激活从而发挥心脏保护作用。

2.4 能量代谢

心脏的正常结构和功能取决于能量代谢的稳定，能量代谢紊乱会损害心脏功能。Gu[10]等通过对心肌细胞使用PGC-1α siRNA腺病毒处理，发现PGC-1α基因敲除消除了CIHH的保护作用，显著抑制了CIHH心肌细胞中葡萄糖转运蛋白4的表达，增加心肌细胞中肉碱棕榈酰转移酶-1b蛋白的表达，说明CIHH通过调节PGC-1α来优化心肌内葡萄糖和脂质的代谢。此外，CIHH治疗可以增加心肌细胞中AMPK蛋白(尤其是p-AMPK蛋白)的表达，而AMPK抑制剂dorsomorphin预处理能显著抑制PGC-1α蛋白的表达，说明AMPK参与CIHH通过调节PGC-1α来优化心肌的能量代谢的过程。CIHH的治疗可显著改善I/R损伤后线粒体ATP合酶的活性，而不会影响基线水平，ATP合酶抑制剂寡霉素可以消除CIHH对心脏的保护作用[21]。除此之外，CIHH下调了I/R后两个负责脂肪酸代谢的关键蛋白(CPTII和ACAA2)，上调了一种糖酵解酶(ALDOA)，表明CIHH可能在I/R期间将心肌能量代谢的方向从脂肪酸代谢转化为葡萄糖代谢而产生心脏保护作用。

2.5 氧化应激

基础条件下，CIHH心肌细胞中总超氧化物歧化酶(SOD)、SOD-2和过氧化氢酶(CAT)的活性高于对照组；但是，SOD-1、GPX活性和MDA含量没有明显变化。I/R后，对照组和CIHH组心肌细胞的总SOD、SOD-1、SOD-2和CAT活性降低，MDA含量显著增加，但CIHH组总SOD、SOD-2和CAT活性高于CON组。说明CIHH通过提高SOD和CAT的活性增加心肌的抗氧化能力[22]。同样的，在果糖喂养诱导的代谢综合征大鼠中可以发现，与果糖喂养组大鼠相比较，CIHH增加了SOD亚型中Cu/Zn-SOD、Mn-SOD的蛋白表达水平[23]。

综上所述，CIHH治疗可以保护心脏免受I/R后的损伤，持续时间较长且无明显的副作用，同时对心肌梗死、代谢紊乱等导致的心功能下降也能产生明显的保护作用。但其具体机制还需要进一步的研究。