方微园， 王建设

复旦大学附属儿科医院 儿童肝病中心， 上海 201102

肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病，由ATP7B基因变异导致胆道铜排泄受阻，过量的铜积聚在全身多个组织器官，从而出现肝病、运动障碍、精神症状以及眼部、肾脏和血液系统受损的表现。该病临床表现特异性不强且变异程度大，尚无一项单独检查可诊断或排除该病，常导致诊断延误、漏诊或误诊；目前肝豆状核变性治疗方案多样，且常出现副作用以及神经系统症状恶化的可能；因此英国肝病学会制定了该指南[1]，内容包括肝豆状核变性筛查的指征、初步检查结果的解读、选择性的进一步检查，以及起始和维持治疗；并讨论了诊断、治疗中常见的问题，内容涵盖儿童和成人。该指南依据牛津循证医学中心2011版证据等级分级方法作证据质量分级，每条建议赋值1～5分，1分表示证据等级最强。

1 肝豆状核变性筛查的指征

肝豆状核变性的初步常规检查项目包括血常规、肝功能、凝血功能和血清铜蓝蛋白，扩大的筛查项目还包括24 h尿铜、眼科裂隙灯检查。

1.1 所有成人肝病患者都应进行肝豆状核变性的常规检查。(证据级别3)

1.2 所有儿童肝病患者都应进行肝豆状核变性的常规检查，还应完善扩大的筛查项目。(证据级别3)

1.3 通过实验室检查、影像学和组织学检查仍不能明确病因的成人肝病患者应完善肝豆状核变性扩大的筛查项目。(证据级别3)

1.4 合并运动障碍或不明原因溶血性贫血的所有成人肝病患者应行肝豆状核变性的常规检查和扩大的筛查项目。(证据级别4)

1.5 所有5～50岁出现进行性姿势性震颤、肌张力障碍或帕金森综合征的患者(除外孤立性颈肌张力障碍或眼睑痉挛)应进行肝豆状核变性的常规检查。(证据级别4)

1.6 所有混合性运动障碍合并任一危险信号(呈亚急性发作或继续进展、早期延髓受累、行为或性格改变，或疑似存在肝病)的患者，应进行肝豆状核变性的常规检查和扩大的筛查，还需进行神经系统影像学检查。(证据级别4)

1.7 所有Coombs阴性溶血性贫血病因未明患者应进行肝豆状核变性的常规检查和扩大的筛查。(证据级别4)

2 初步检查结果的解读

2.1 血清铜蓝蛋白<0.1 g/L高度提示肝豆状核变性，但确诊通常需要结合扩大的筛查结果。(证据级别2)

2.2 血清铜蓝蛋白0.1～0.2 g/L的病因众多，需完善肝豆状核变性扩大的筛查项目。(证据级别2)

2.3 血清铜蓝蛋白>0.2 g/L不能排除肝豆状核变性，但其可能性较低。(证据级别2)

2.4 应向患者提供24 h尿液收集的书面操作流程，并提供非酸清洗的收集容器。(证据级别3)

2.5 24 h尿铜>0.64 μmol/L(40 μg)提示肝豆状核变性，但确诊还需进一步检查。(证据级别2)

2.6 眼科裂隙灯检查发现Kayser-Fleischer环高度提示肝豆状核变性。(证据级别2)

2.7 因肝脏和神经系统有病情恶化的风险，应尽快完善初步检查。(证据级别4)

2.8 当疑似肝豆状核变性，应立即和专科中心联系。(证据级别4)

3 选择性的进一步检查

3.1 血清铜水平不应常规或单独用于肝豆状核变性的诊断或排除。(证据级别3)

3.2 不应等待血清铜检测结果回报而延误治疗。(证据级别4)

3.3 根据临床表现和生化结果疑似的所有肝豆状核变性患者均建议行基因检测，但不能因基因检测而延迟治疗。(证据级别3)

3.4 所有肝豆状核变性疑似患者无论其临床表现类型均应进行肝脏超声检查。(证据级别2)

3.5 确诊时无显著肝硬化征像的所有成人患者均需行瞬时弹性成像测定肝脏硬度。(证据级别2)

3.6 原因未明的运动障碍合并基底节、丘脑或脑干影像学异常信号的患者需考虑肝豆状核变性可能。(证据级别3)

3.7 任何有神经或精神症状的肝豆状核变性疑似患者均需行头颅MRI检查。(证据级别2)

3.8 无论何种起病方式，所有确诊的肝豆状核变性患者均需行头颅MRI检查。(证据级别2)

3.9 当其他非侵入性检查仍不能明确诊断时，肝活检组织中肝铜的测定有助于肝豆状核变性的诊断。(证据级别2)

3.10 无胆汁淤积情况下，肝铜含量>209 μg/g肝干重高度提示肝豆状核变性。(证据级别2)

3.11 肝豆状核变性确诊患者临床未能确定是否存在肝硬化时需行肝组织活检。(证据级别2)

3.12 确诊的肝豆状核变性患者无肝脏累及时无需肝组织活检。(证据级别4)

3.13 当其他检查未能诊断肝豆状核变性，但临床仍怀疑时，可至专科中心行同位素55Cu吸收试验以帮助诊断。(证据级别3)

4 起始治疗

4.1 所有急性肝衰竭或失代偿期肝病儿童患者均需紧急转诊至儿童肝移植中心。(证据级别2)

4.2 急性肝衰竭的成人患者需紧急转诊至肝移植中心。(证据级别2)

4.3 肝脏失代偿合并脑病的儿童患者建议行肝移植治疗。(证据级别2)

4.4 所有急性肝衰竭成人需考虑肝移植治疗。(证据级别2)

4.5 New Wilson Index可用于肝豆状核变性儿童的预后评估和肝移植治疗的决策。(证据级别3)

4.6 青霉胺单药治疗是英国儿童和成人肝豆状核变性的一线治疗。(证据级别3)

4.7 对青霉胺不能耐受或不良反应风险高的成人和儿童可采用曲恩汀治疗。(证据级别3)

4.8 儿童患者青霉胺治疗需缓慢加量，每周增加125～250 mg。(证据级别4)

4.9 伴有神经或精神症状的成人患者青霉胺也需缓慢增加，每周增加125～250 mg。(证据级别4)

4.10 对无神经症状或无神经影像学异常的肝硬化失代偿成人患者，青霉胺剂量可较快增加。(证据级别4)

4.11 在青霉胺治疗前、治疗后1周，以及之后3个月内每2周需检测血常规、尿常规、肝功能、肾功能以监测其不良反应。(证据级别4)

4.12 在英国，锌剂是成人患者的三线治疗用药，且只能在专科中心决定是否采用锌剂治疗；除非其他治疗方案不能获得或有禁忌证，否则不建议对肝硬化患者单用锌剂治疗。(证据级别3)

4.13 因现有的研究数据不足，不强烈推荐儿童患者使用锌剂；但儿科肝脏医生已将锌剂用于家系筛查诊断的患儿，以及用于维持期的治疗(联合或不联合螯合剂)。(证据级别NA)

4.14 在治疗的第1年应限铜饮食，之后可根据药物治疗反应、依从性以及生活质量综合考虑是否需继续限铜饮食。(证据级别4)

4.15 有神经系统症状的患者开始治疗后，需每年至少1次至运动障碍专科医生处随访评估。(证据级别4)

4.16 治疗后前2个月内检测服药状态下的24 h尿铜含量可用于确认治疗是否使足够的铜离子排出。(证据级别4)

5 长期维持治疗

5.1 螯合剂(青霉胺、曲恩汀)治疗时，服药状态下的24 h尿铜应维持在3～8 μmol(200～ 500 μg)，锌剂治疗时维持在0.5～1.2 μmol(30～75 μg)。(证据级别4)

5.2 螯合剂治疗时，停药48 h检测的24 h尿铜应维持在0.2～0.6 μmol(12～40 μg)。(证据级别4)

5.3 血清非铜蓝蛋白结合铜水平应<2.4 μmol/L (15 μg/dL)。 (证据级别4)

5.4 肝硬化患者需每隔6个月行肝脏超声检查筛查肝细胞癌。(证据级别4)

5.5 整个孕期需坚持螯合剂治疗。(证据级别3)

5.6 螯合剂治疗的妇女可母乳喂养。(证据级别4)

6 家系筛查

6.1 肝豆状核变性患者的所有一级亲属均需进行临床评估、常规检查和基因检测。(证据级别2)

6.2 无症状的肝豆状核变性患者仅可由专科中心决定是否治疗。(证据级别4)

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：方微园负责翻译；王建设负责审校。