曹 婉，李东晓，裴昌贞，冉胜兰，邱康雨，龙香花

(重庆市大足区人民医院，重庆 402360)

脑卒中为临床中常见的颅脑疾病，在中老年群体中多发。脑卒中后抑郁(PSD)在卒中后发病率在8%～46%[1]。由于疾病的影响导致躯体出现不同程度的残障，可引发脑卒中患者心理及认知功能障碍，进而出现焦虑、抑郁等情况，对患者睡眠有严重不良影响。PSD伴睡眠障碍临床治疗以抗抑郁、镇静药物为主，可减缓解患者神经行为病理损伤。曲唑酮为临床中治疗神经系统疾病合并睡眠障碍的常用治疗药物，对改善患者睡眠障碍有积极意义[2]。重复经颅磁刺激(rTMS)则是治疗抑郁等精神疾病的物理治疗手段，具有无创的优点[3]。目前有关rTMS联合曲唑酮治疗在PSD伴睡眠障碍患者中的临床研究较少，基于此，本研究通过分析两者联合使用在患者治疗中的临床效果，为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2019年8月至2021年8月我院收治的PSD伴睡眠障碍者107例，纳入标准：①临床资料完整；②符合《脑卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》中相关诊断标准[4]；③患者均知情同意；④脑卒中均为首次发病；⑤匹兹堡睡眠质量指数(PQSI)>17分。排除标准：①卒中急性期；②生命体征不稳定；③合并精神分裂疾病者；④治疗药物过敏者；⑤非首次治疗者或合并心源性栓塞者；⑥为季节性失眠者及卒中后伴需要治疗的癫痫患者。107例患者中曲唑酮治疗48例(对照组)，曲唑酮+rTMS59例(联合组)。对照组男27例，女21例，年龄52～78岁[(68.51±3.87)岁]，病程1～18个月[(8.24±1.67)个月]；联合组中男36例，女23例，年龄52～79岁[(68.76±3.45)岁]，病程1～18个月[(8.43±1.54)个月]。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法对照组：在常规脑血管治疗基础上使用曲唑酮(国药准字：HC20171014，中国台湾美时化学制药股份有限公司南投厂)治疗，起始治疗剂量为50 mg，2次/天，在治疗后2周根据患者情况增加至150～250 mg，2次/天。连续治疗6周。联合组：除对照组治疗方式外增加rTMS治疗，治疗仪器为武汉依瑞德公司提供的经颅磁刺激治疗仪(YRD-CCY-Ⅱ型)。治疗过程中叮嘱患者避免头部活动，患者为仰卧位，并测定好运动阈值。刺激患者左侧前额叶，以30 s刺激作为1个序列，频率为0.5 Hz，脉冲时限为100 μs，刺激强度为0.72 T。每日需要完成1个序列刺激，一周治疗5次，1次/天，共治疗6周。

1.3 观察指标①两组睡眠状况：在治疗前及治疗结束后第3周的22：00到7:00，使用多导睡眠图(PSG)评估患者睡眠状况。检查仪器为澳大利亚 Compumedics 公司提供ESeries多导睡眠记录仪，评估患者觉醒次数(AT)、睡眠潜伏期(SL)、总睡眠时间(TST)、睡眠效率(SE)等。②两组治疗前后认知水平、生活能力：使用简易智力状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估认知水平[5]，MMSE主要包括时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言及视空间7个方面，共30项题目，每项回答正确得1分，回答错误或不知道评0分，量表总分为0～30分，得分越低，认知水平越差；MoCA主要包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维及计算和定向力7个方面，共30项题目，每项回答正确得1分，回答错误或不知道评0分，总分0～30分，得分越低，认知水平越差。使用日常生活能力量表(ADL)评估生活质量[6]，ADL主要包括躯体生活自理(上厕所、进食、穿衣、梳洗、行走和洗澡)和工具性日常生活能力(打电话、购物、备餐、做家务、洗衣、使用交通工具、服药及自理经济)两部分内容，总分100分，评分情况与生活能力成正比。③两组抑郁情况、脑源性神经营养因子(BDNF)水平：使用Hamilton抑郁量表(HAMD)评估患者抑郁情况，HAMD主要包括抑郁情绪、有罪感、自杀、入睡困难：初段失眠、睡眠不深：中段失眠、早醒：末段睡眠、工作和兴趣、阻滞：指思想和言语缓慢，注意力难以集中，主动性减退、激越、精神性焦虑、躯体性焦虑、胃肠道症状、全身症状、性症状、疑病、体重减轻、自知力、日夜变化、人格或现实解体、偏执症状、强迫症状、能力减退感、绝望及自卑感24个方面，总分为35分，得分越高与抑郁情况成正比[7]；BDNF采用酶联免疫法进行检测。④不良反应：疲乏、嗜睡、头晕、恶心/呕吐等。

1.4 统计学方法应用SPSS 20.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差描述，比较采用t检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组睡眠状况比较治疗前两组睡眠状况比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组睡眠状况均较前好转，联合组改善情况优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组睡眠状况比较

2.2 两组认知水平、生活能力评分比较治疗前两组MMSE、MoCA、ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组MMSE、MoCA、ADL均升高，联合组评分均优于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 两组抑郁评分、BDNF水平比较治疗后HAMD评分降低，BDNF升高，而联合组HAMD、BDNF改善情况较对照组好(P<0.05)。见表3。

2.4 两组不良反应发生情况比较两组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(χ2=1.747，P>0.05)。见表4。

表2 两组认知水平、生活能力评分比较 (分)

表3 两组抑郁评分、BDNF水平比较

表4 两组不良反应发生情况比较 [n(%)]

3 讨论

曲唑酮在治疗精神系统疾病时可同时阻断α1肾上腺素受体、5-HT2A受体、H1组胺受体，从而获得抗焦虑、镇静作用[8]。有研究显示，阿尔茨海默病伴睡眠障碍的治疗中使用曲唑酮可提高患者的睡眠质量，缓解缓和认知功能损伤[9]。rTMS则是通过电流产生脉冲辞磁场，进而对到脑实质内产生感应电流，来刺激患者脑神经元，可调节神经元兴奋基因表达，进而改善抑郁，安全性高[10]。有研究发现，通过rTMS治疗可抑制大脑兴奋，引起神经传递物质出现改变，并可重建区域性功能[11]。

PSD患者常会伴有睡眠障碍，对患者神经功能恢复有不利影响。在临床中发现，卒中患者睡眠障碍的发生与患者脑干神经纤维通路受损之间关系密切，对患者睡眠启动及快速睡眠关闭有抑制作用[12]。在本研究中发现，对照组与联合治疗组患者治疗后睡眠状况均有所改善，但与单独曲唑酮治疗相比，联合组患者AT、SL明显降低，而TST、SE则明显更高，提示联合治疗可提升睡眠质量，帮助患者缓解失眠的症状。PSD伴睡眠障碍者其大脑皮层常为高唤醒状态，对于增强中枢神经元的兴奋性，达到调节睡眠-觉醒机制的作用，平衡患者睡眠节律，增加睡眠深度，延长睡眠时长，从而达到改善睡眠的质量的作用[13,14]。MMSE、MoCA为评估可反映患者的认知功能，患者的得分情况与其认知功能损伤的程度之间为正相关性，ADL则是评估患者日常生活能力量表，三者评分改变对脑卒中患者治疗效果、生活能力改变情况有参考价值[15]。在本研究中两组患者MMSE、MoCA、ADL评分均明显改善，而联合组改善情况更明显，这与以往研究结果一致，说明在曲唑酮治疗基础上增加rTMS改善了患者睡眠质量，增加大脑休息时间，对减少神经功能损伤有积极意义，进而提高了患者日常生活能力[16]。而联合组HAMD评分降低，说明联合治疗可缓解患者的抑郁情况，分析与其抑制5-HT2分泌，更大程度改善了患者神经功能有关[17]。BDNF是大脑广泛存在神经营养因子，其表达高低与脑神经功能密切相关，是脑神经功能修复过程中的重要因子[18]。在本研究中联合组治疗后BDNF改善明显，说明联合治疗可促进机体分泌BDNF，从而减缓神经细胞凋亡速度，与 Schifani 结果类似[19]。可能与联合组增加rTMS治疗刺激了患者额叶背外侧皮层进而促进BDNF分泌，增加神经元功能性有关。两组不良反应并无差异，说明曲唑酮联合rTMS治疗具有较好的安全性。