霍 彦，姚丽珍，王 刚

(1.河南省直第三人民医院，河南 郑州 450000；2.河南省职工医院，河南 郑州 450000)

癫痫作为临床常见的神经系统疾病，根据病因分为原发性、症状性和隐源性三种类型，一般是由神经递质失衡、轴突发芽、遗传等多种病因引起的脑部神经疾病，进而导致患者出现神经元异常放电等神经功能失常现象，其中约有40 %的患者还伴有认知功能障碍，且具有反复性、发作性、短暂性等特点，可发生于不同地域的各个年龄段，据世界卫生组织统计全球癫痫发病率正呈逐年增长趋势，目前已成为国内外学者的重点关注对象。加上癫痫发作往往是突发的，没有任何预兆，因此绝大多数患者发作时常会出现意外危害，长期下去还会对其心理、记忆、行为、认知造成严重影响[1，2]。相关研究显示癫痫患者B细胞活化因子(BAFF)、白介素10(IL-10)等血清指标与正常人群相比具有明显差异，认为其相关血清指标与其疾病发作存在明显相关性，可作为评估病情程度及预后的有效手段[3～5]。但有关血清指标与癫痫患者病情及认知功能的相关性的研究较少。当前癫痫患者数量庞大，其病情、预后判断与认知功能障碍始终是一个需要持续深入研究的领域，本研究旨在分析血清血清BDNF、血清脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质酸性纤维蛋白(GFAP)水平与癫痫患者病情及认知功能的关系，以期为临床后续治疗及预后提供有效依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年12月至2020年12月我院收治的74例癫痫患者，纳入标准：①经脑电图检查确诊且符合有关癫痫诊断标准[6]；②一周内有癫痫发作；③依从性良好且临床资料完整详实；④患者及其家属对本研究知情且同意。排除标准：①合并脑梗死、脑外伤等颅内病变；②肝肾功能不全；③恶性肿瘤；④先天性心脏病；⑤严重精神疾病；⑥血液疾病；⑦无法配合工作或中途失访者。根据国立癫痫严重程度评分量表(NHS3)将其分为全身强直阵挛发作组(n=30例)与部分性发作组(n=44例)，其中全身强直阵挛发作组男16例，女14例，年龄17～69岁[(41.62±7.03)岁]，受教育年限(9.12±3.11)年；部分性发作组男22例，女20例，年龄16～70岁[(40.87±6.95)岁]，受教育年限(9.28±2.77)年。收集同一时期于我院接受体检的40例健康者作为对照组，男20例，女20例，年龄16～71岁[(40.91±7.11)岁]，受教育年限(9.21±3.18)年。各组一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法各组分别于空腹抽取静脉血5 ml，于3000 r/min离心10 min后，取血清。以相同方法检测血清BDNF、BAFF、GFAP水平，其中BDNF检测：采用酶联免疫吸附法测定，试剂盒选择xy-E10209上海信裕生物工程有限公司生产，按说明书进行操作[7]；BAFF检测：采用双抗体夹心酶标免疫分析法测定，试剂盒选择CSB-E11912h北京方程嘉鸿科技有限公司生产，按说明书进行操作[8]；GFAP检测：采用酶联免疫分析法测定，试剂盒选择CSB-E08603m上海信裕生物工程有限公司生产，按说明书进行操作[9]；癫痫发作严重程度采用国立癫痫严重程度评分量表(NHS3)[10]评估：包括全身惊厥、身体损伤、头痛、尿失禁、意识改变、夜间发作等7个条目，得分越高表示病情程度越严重；认知功能采用简易智能精神状态检查量表(MMSE)[11]评估：包括定向力10分、记忆力3分、注意力和计算力5分、回忆能力3分、语言能力9分，总分30分，分数27～30分为正常，分数<27为认知功能障碍。以上诊断及量表评估均由2～3名神经内科主治医师诊断。

1.3 观察指标①比较癫痫组与对照组血清BDNF、BAFF、GFAP水平及NHS3评分之间的差异。②比较全身强直阵挛发作组与部分性发作组血清BDNF、BAFF、GFAP水平之间的差异。③记录癫痫组与对照组各项认知功能评分。④分析血清BDNF、BAFF、GFAP水平与病情严重程度及认知功能的关系。

1.4 统计学处理应用SPSS 21.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以例数(%)表示，比较采用χ2检验；采用Pearson分析法进行相关性分析；采用Logistic回归分析影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 癫痫组与对照组血清BDNF、BAFF、GFAP水平比较癫痫组血清BDNF水平明显低于对照组(P<0.05)，BAFF、GFAP水平明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 癫痫组与对照组血清血清BDNF、BAFF、GFAP水平比较

2.2 癫痫组不同病情严重程度患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平及NHS3评分比较全身强直阵挛发作组BDNF水平低于对照组，BAFF、GFAP水平及NHS3评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 癫痫组不同病情严重程度患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平及NHS3评分比较

2.3 癫痫患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平与病情严重程度的关系高水平BAFF、GFAP为癫痫患者病情加重的独立危险因素，高水平BDNF为癫痫患者病情加重的独立保护因素(P<0.05)。见表3。BDNF与NHS3评分呈负相关(r=-0.389，P<0.001)，BAFF、GFAP与NHS3评分呈正相关(r=0.401、0.425，P<0.001)。

表3 癫痫患者病情加重的影响因素分析

2.4 癫痫组与对照组认知功能评分比较癫痫组MMSE总评分明显低于对照组(t=58.096，P<0.05)，癫痫组中MMSE总评分<27分者有55例(74.32%)，且不同MMSE总评分患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4、表5。

表4 癫痫组与对照组认知功能评分比较 (分)

表5 不同MMSE总评分患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平比较

2.5 癫痫患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平与认知功能的关系高龄、高水平BAFF及GFAP为癫痫患者发生认知异常的独立危险因素，高水平BDNF为癫痫患者发生认知异常的独立保护因素(P<0.05)。见表6。BDNF与MMSE评分呈正相关(r=0.316，P<0.001)，BAFF、GFAP与MMSE评分呈负相关(r=-0.342、-0.308，P<0.001)。

表6 癫痫患者认知功能异常的影响因素分析

3 讨论

3.1 癫痫临床现状癫痫作为神经内科最常见的疾病之一，多表现为不同的运动、感觉、意识、自主神经等功能障碍[12]。有关研究发现40 %的癫痫患者伴随不同程度的认知功能障碍，一般是由多种因素综合作用所导致的[13]。李磊[14]的研究指出癫痫患者血清丙二醛(MDA)、8-羟基脱氧尿苷酸(8-OHdG)水平较正常人群均显著升高，并与NHS3评分及认知损害具有显著相关性。因此寻找方向正确且精准的生物标志物反应疾病病情，对于其诊治及预后具有积极作用。

3.2 血清BDNF、BAFF、GFAP与癫痫患者病情的相关性BDNF作为人体神经系统中重要的神经营养因子，其中富含的与学习记忆相关的海马和皮质含量最高，常以二聚体形式存在于中枢神经系统、内分泌系统等区域内，能通过与TrkB(酪氨酸激酶 B)家族结合而发挥的神经营养作用，激活Ras-MAPK通路，进而促进神经元生长分化及修复，增加突触可塑性及神经发生[15]。因此BDNF水平的高低可作为判断病情严重程度的重要标志物；而BAFF是肿瘤坏死因子超家族的成员之一，是B淋巴细胞存活与成熟的关键因子，参与多种自身免疫性疾病发生，是临床公认系统性红斑狼疮(SLE)的重要致病因素，由于其具有较强的免疫调节作用，不仅能参与人体T细胞免疫反应，在B细胞发育存活和分化中还起着支持作用,以往研究表明免疫功能紊乱与癫痫发作有着密切关系[16]，认为BAFF水平越高，其免疫功能越低，病情程度也就越严重，因此BAFF水平也可作为监测病情及发作的指标之一；GFAP是一种胶质纤维酸性蛋白，一般是由神经前体细胞分化在细胞内表达，通常以单体形式存在，其作为星形胶质细胞活化的标志物，主要参与细胞骨架构成[17]。相关研究表明GFAP水平高低是影响神经功能障碍疾病发生的主要因素，该水平升高其细胞骨架及强度均会发生改变，进而影响神经递质释放[18]，认为GFAP水平越高，其神经功能障碍越严重，导致其病情也越严重，因此GFAP也可被临床当做癫痫病情发展发作的监测指标。

3.3 血清BDNF、BAFF、GFAP与癫痫患者认知功能的相关性癫痫多伴有脑组织结构异常与痫样放电，进而引起一系列认知功能障碍，闻红斌[19]的研究显示癫痫血清BDN水平降，且认知功能损害严重，说明血清BDNF与患者认知功能损害程度有一定的相关，与本研究部分结果一致，究其原因可能是BDNF作为人体神经营养因子，与神经、认知、感觉等系统密切相关，参与多个脑功能的学习，若该水平降低其神经元损伤就会越严重，记忆及认知功能就越低[20]；BAFF是人体免疫功能调节的重要因子，其能通过抑制细胞因子的表达，负向调节免疫反应，该水平在人体呈高度表达则表示机体存在明显免疫功能紊乱，发生感染、过敏等疾病的几率就越大；GFAP则是星形胶质细胞活化的重要标志物，该水平升高就会促进其细胞结构及功能发生改变，导致其神经功能障碍，进而使得认知功能降低。因此临床可通过上述指标进行药物针对性治疗，提高BDNF水平，降低BAFF、GFAP水平，以期改善患者认知功能，提高其生活质量。但由于本研究样本量有限，且由于回顾性研究，部分患者未结合其他工具如蒙特利尔量表进行认知功能评定，认知功能仅依赖于MMSE评分评估，结果有一定局限性，关于血清BDNF、BAFF、GFAP具体机制还应进一步加大样本量深究。