邹 辉，杜 鑫

(四川省南充市中心医院神经内科，四川 南充 637000)

缺血性脑卒中又称脑梗死，由动脉粥样硬化导致脑部缺血、缺氧引起，以中老年患者多见，男女比例1∶1[1,2]。脑出血转化是缺血性脑卒中溶栓治疗后常见的并发症之一，血管壁缺血性损伤严重，组织区域血管失去支撑，出现梗死区域渗血，部分大面积脑梗死或者血压异常高的患者可以出现血肿等严重并发症，甚至威胁患者生命[3,4]。血清D-二聚体(D-D)属特异性交联纤维蛋白降解产物，可反映纤溶的激活与血栓形成[5]。胆红素是人体正常代谢产物，由衰老破坏了红细胞中血红素转化而来[6]。间接胆红素(IBIL)又称为非结合胆红素，有研究发现，其具有抗氧化作用，在一定程度上参与了脑组织氧化应激损伤过程[7]。二者均对缺血性脑卒中溶栓后脑出血转化有一定的提示意义。本研究探讨IBIL和血清D-D水平在预测缺血性脑卒中溶栓后脑出血转化的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料2019年6月至2021年12月我院神经内科及重症监护病房行溶栓治疗的193例缺血性脑卒中患者，纳入标准：①符合脑梗死相关诊断标准[9,10]：急性发病；脑部CT或MRI提示出现梗死病灶；局部或全身神经功能缺损(偏瘫或构语障碍等)；排除脑出血或非血管性病因；②年龄>18岁；③溶栓前头部CT排除颅内出血，即图像低密度影<1/3大脑半球。排除标准：①合并严重器官功能障碍；②有精神类疾病；③因颅脑外伤所致的脑卒中；④临床资料不全；⑤患者难以配合诊断治疗。参考溶栓后脑出血转化分类方法[8]，并依据MRI结果判断患者是否存在溶栓后脑出血转化，将52例发生出血转化患者作为转化组，141例未发生出血转化患者作为未转化组。转化组男27例，女25例，年龄(61.50±5.60)岁；未转化组男76例，女65例，年龄(60.90±5.10)岁，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者及家属均知情同意，并通过医院伦理委员会批准。

1.2 方法取患者溶栓治疗前与治疗结束后次日清晨的空腹静脉血3 ml，以3000 r/min离心20 min，将血清置于-20 ℃冷库保存待用。使用酶联免疫吸附法测定血清D-D水平，检验方法：将D-D单抗包被于反应板，随后将受检血浆加入，依此加入酶标记的D-D抗体和底物显色，随后记录检测结果，试剂盒购自上海雅心生物技术有限公司。运用全自动生化分析仪(贝克曼IS-20)使用酶法测定IBIL、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)水平，用标准液定标后，加入测定试剂与血清/标准液混合，读取吸光度，计算胆红素浓度。试剂盒购自上海原鑫生物科技有限公司。运用全自动生化分析仪(贝克曼IS-20)酶法测定两组溶栓前与溶栓后6 (T1)、12 (T2)、24 h(T3)血清纤维蛋白原水平。

1.3 脑损伤严重程度评价于溶栓前与溶栓后48 h根据卒中量表(NIHSS)[11]评定两组患者神经功能缺损情况，该量表围绕患者肢体功能、感觉等11个维度设计，满分为42分，评分越高，表示患者脑损伤程度越严重。

1.4 统计学方法应用SPSS 23.0统计学软件分析数据。计数资料以百分率表示，比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，比较采用LSD-t检验或重复测量数据的方差分析；采用ROC曲线分析血清胆红素、D-D及其联合预测缺血性脑卒中溶栓后脑出血转化的效能；D-D、胆红素水平与NIHSS评分的相关性采用Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清D-D水平比较治疗前两组血清D-D水平比较差异无统计学意义 (P>0.05)；治疗后转化组血清D-D水平为(3.01±0.30)mg/L，未转化组为(2.23±0.22)mg/L，转化组血清D-D水平高于未转化组(t=19.707，P<0.05)。

2.2 两组血清胆红素水平比较治疗后转化组血清TBIL、IBIL水平高于未转化组(P<0.05)；两组血清DBIL水平比较差异无统计学意义 (P>0.05)。见表1。

表1 两组血清胆红素水平比较 (μmol/L)

2.3 两组纤维蛋白原水平比较两组入院时纤维蛋白原水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；未转化组T1、T2、T3时纤维蛋白原指标水平均高于转化组(P<0.01)。见表2。

表2 两组纤维蛋白原水平比较 (g/L)

2.4 两组NIHSS评分比较两组入院时NIHSS评分对比，差异无统计学意义(P>0.05)；转化组入院48 h后NIHSS评分高于入院时(P<0.05)，未转化组入院48 h后NIHSS评分与入院时比较，差异无统计学意义(P>0.05)，转化组入院48 h后NIHSS评分高于未转化组(P<0.05)。见表3。

表3 两组入院时、入院48 h NIHSS评分比较 (分)

2.5 血清IBIL、D-D与NIHSS评分的相关性分析D-D、IBIL均与NIHSS评分呈正相关(r分别为0.584、0.447，P<0.05)。

2.6 D-D、IBIL水平及二者联合预测缺血性脑卒中溶栓后脑出血转化的效能分析D-D预测缺血性脑卒中溶栓后脑出血转化敏感度及特异度略优于IBIL，但两者联合可提高预测的特异度(P<0.05)。见表4、图1。

表4 D-D、IBIL水平及二者联合预测缺血性脑卒中溶栓后脑出血转化的效能分析

图1 D-D、IBIL水平及二者预测缺血性脑卒中溶栓后脑出血转化的ROC曲线

3 讨论

脑出血转化是指疾病导致缺血区域血管破损，血流重新恢复灌注，导致梗死组织区域渗血[12,13]。脑出血转化可发生于缺血性脑卒中溶栓后，与未发生出血转化的脑卒中患者相比，有出血转化的患者病情更重，治疗的难度更大，预后更差，将来遗留的后遗症也更多[14]。血清D-D属纤维蛋白降解产物，主要来源于纤维蛋白，由纤维蛋白经过活化水解后产生，机体出现纤溶亢进或当处于高凝状态时，血清D-D水平会增高。IBIL是不与葡萄糖醛酸结合的胆红素，主要与各种溶血疾病相关，当血细胞大量被破坏时，含量升高。

本研究中转化组的血清D-D水平检测高于未转化组；治疗后与未转化组相比，转化组血清TBIL、IBIL水平较高；且溶栓后6、12、24 h纤维蛋白原指标水平高于未转化组，说明缺血性脑卒中溶栓后脑出血转化后，机体内血清D-D、总胆红素、IBIL水平增高。考虑原因为脑梗死患者溶栓后，参与凝血及止血过程的纤维蛋白原降低，人体交联纤维蛋白降解，产生大量D-D，红细胞大量破坏，超出肝脏处理能力后，血液中的IBIL升高，血管承受支撑力下降，血管破损，血液渗漏，易造成脑出血转化。

本研究显示，入院48小时后转化组的NIHSS评分高于未转化组；血清IBIL、D-D水平与NIHSS评分呈正相关。说明患者血清D-D和IBIL与缺血性脑卒中溶栓后脑出血转化存在紧密联系，且与患者脑损伤程度有关。分析原因为NIHSS评分较高的患者常伴有肢体不协调、吞咽困难、容易误吸，患者全身应激反应严重，刺激全身血管收缩，血流运行不畅，弥散性血管内凝血被诱发，纤维蛋白与蛋白原被分解，产生大量D-D，易引起血管损伤，灌注出血血液流入组织，红细胞进入组织后裂解，导致IBIL上升，增加脑出血转化风险。

本研究还发现D-D预测缺血性脑卒中溶栓后脑出血转化敏感度及特异度略优于IBIL，二者联合可提高预测的特异度，说明血清D-D和IBIL对预测缺血性脑卒中溶栓后脑出血转化有重要价值，且单独预测中D-D效能更高，联合诊断则可提高特异度。分析原因为：缺血性脑卒中患者血液处于高凝状态，溶栓后有一定的栓子脱落风险，若栓子脱落至小血管，则可能加重血栓形成，使纤维蛋白溶解系统激活，促使纤维蛋白降解，释放大量D-D进入血液，D-D水平持续上升。高水平D-D在一定程度上能够激活机体凝血和纤溶活性，可灵敏的反应机体纤维蛋白溶解系统是否被激活[15]。而血栓的形成主要因局部血液的滞留，机体凝血过程激活，致使凝块或血栓形成。另一方面，D-D主要由纤维蛋白经过活化水解后产生，在一定程度上可判断纤维蛋白是否形成。作为血栓的主要成分，纤维蛋白能够吸附纤溶酶原及其激活物，血栓形成后，纤溶酶原活性被激活，导致大量纤溶酶形成，纤维蛋白原及血浆凝血因子发生降解，血栓发生溶解液化，在一定程度上增加溶栓后脑出血转化发生风险。而当机体中有血栓形成、溶解发生，脑组织反复损伤，大量红细胞由于环境变化，不耐受而破裂，进而释放大量IBIL。即当机体血清D-D和IBIL水平发生大的波动，可预测缺血性脑卒中患者溶栓后脑出血转化。

综上，血清D-D和TBIL、IBIL、纤维蛋白原水平与缺血性脑卒中溶栓后脑出血转化存在紧密联系，且与患者脑损伤程度有关，在一定程度上对缺血性脑卒中溶栓后出现脑出血转化有一定的预测价值，便于临床初步判断患者出现脑出血转化风险，故临床应更加关注患者血清IBIL及D-D水平，但因本研究转化组样本量较少，需后期设计更加严谨的研究方案及扩大样本量行进一步研究。