杨彦辉,曾小飞,李 季,王 毅,谢晓阳

(1.四川省内江市第一人民医院胸外科，四川 内江 641000；2.成都医学院附属第一医院胸心外科，四川成都 610000)

肺腺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类的健康[1]。随着低剂量螺旋CT普及，早期肺腺癌大多以高危磨玻璃结节形式被外科手术切除，术后患者生存时间及生活质量较高。解剖性肺叶切除+系统性淋巴结清扫被公认非小细胞肺癌的可靠治疗方案[2]。但考虑到部分早期肺腺癌的异质性，特别是直径≤3 cm肺腺癌可能会出现跳跃性N2转移的特殊性，术前规划及术中应考虑是行纵隔淋巴结采样还是淋巴结清扫术，乃至后期手术策略的改变等值得外科医生进一步探究[3，4]。因此，分析早期肺腺癌N2淋巴结转移独立危险因素可能会规范术者手术适应证。本文回顾性分析pN2期肺腺癌患者发生N2淋巴结转移危险因素，以期帮助评估肺腺癌患者发生淋巴结转移风险、制定适宜的治疗方案和随访策略。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年6月至2020年6月内江市第一人民医院胸心外科收治的肺腺癌患者119例，其中N2期32例，N0期87例，纳入标准：①肺癌患者无其他恶性肿瘤病史或家族史，同时无新辅助放化疗史等；②患者知情同意使用标本行基因测序者; ③肺腺癌及N2淋巴结转移最终病检结果明确，且为手术证实；④所有患者术前检查示均排除远处转移及手术禁忌；⑤肺部≤3 cm纯磨玻璃结节或实性结节等经胸部CT或PET/CT提示；排除标准：①患者检查资料不完善；②鳞癌及小细胞等非腺癌患者；③术前检查提示远处转移等活检手术；④淋巴结未按指南严格意义采样、清扫或选择性清扫；⑤术前合并其他恶性肿瘤。

1.2 手术方法所有病例均经外科手术切除获得病检结果，其中肺叶切除55例，亚肺叶切除64例。手术均固定两位主刀术者，右肺癌根治系统清扫2、4、7、9、10、11、12组淋巴结，左肺癌根治则系统清扫4L、5、6、7、9、10、11、12组淋巴结。淋巴结清扫术过程中需完整切除淋巴结及周围脂肪组织，清扫至少3站纵膈淋巴结，总数≥10个淋巴结。

1.3 观察项目统计患者性别、年龄、肿瘤位置、吸烟史、肿瘤最长径、气道播散(spread through air space，STAS)、胸膜受累情况。采用高通量测序检测手术切除标本，分别对EGFR18/19/21外显子及KRAS相关基因进行检测。

1.4 统计学方法应用SPSS 19.0软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数表示，比较采用卡方检验；影响因素分析采取Logistic回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 N2期与N0期肺腺癌患者临床资料比较N2期和N0期患者在吸烟史、肿瘤最长径、气道播散情况、胸膜受累等方面比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 肺腺癌pN2期淋巴结转移危险因素分析肿瘤最长经、气道播散、胸膜受累是肺腺癌N2期患者淋巴结转移的独立危险因素(P<0.01)。见表2。

表1 N2期与N0期肺腺癌患者一般资料比较

表2 肺腺癌N2期淋巴结转移危险因素分析

2.3 N2期与N0期肺腺癌患者基因表达比较在EGFR mRNA、KRAS相关基因的表达方面，N0期肺腺癌与N2期肺腺癌基因突变差异无统计学意义(P>0.05)。见表3、表4。

表3 N2与N0肺腺癌患者EGFR基因突变表达比较

表4 N2与N0肺腺癌患者KRAS基因突变表达比较

2.4 典型病例病理特征病理检查显示：右上肺腺癌术后N2期淋巴结转移免疫组化及HE染色结果，伴有CK7、NapsinA、TTF-1高表达。见图1。

图1 典型病例右上肺腺癌术后N2期淋巴结转移免疫组化及HE染色结果 a：CK7; b：NapisinA; c：TTF-1

3 讨论

肺癌具有较高的发病率和死亡率，为最常见的恶性肿瘤之一，并严重威胁到人们的身心健康及远期预后[5]。流行病学调查数据显示，全世界肺癌新发病例高达180万，其中5年生存率仅1/5不到。近年来，伴随着人们健康体检意识提高及生活习惯的改变，部分肺癌在早期已磨玻璃结节形式被微创外科手术切除，远期生存率及生活质量较高[6，7]。肺腺癌主要起源于支气管黏膜上皮且为非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的病理类型[8]。具备浸润可能的肺腺癌首选术式为肺叶切除术+淋巴结清扫。完整的淋巴结清扫会提高患者远期生存时间，疗效显著。然而，系统性的清扫在获得远期良好生存的同时，可能会增加患者围手术期并发症，这是胸外科医生需要把握的机遇和挑战。那么，是否所有肺腺癌均需系统的淋巴结清扫，肺腺癌患者术前临床病理特征是否与淋巴结转移存在一定相关性，因此，非常有必要加强对肺腺癌术前临床特征学习及总结，以便为术者提供更多科学的参考。

本研究结果中，针对N2期肺腺癌的独立危险因素进行分析，结果显示肿瘤最长径是其主要因素之一。Yanagawa等[9]对191例早期肺腺癌研究显示，恶性肺结节术前CT实性最大经与患者远期预后密切相关，实性成份愈多，预后越差，这与本研究类似。2015年经世界卫生组织提出气道播散(STAS)概念，被认为肺癌侵袭新型方式，无论在磨玻璃结节还是实性结节中均可能出现气道播散[10]。STAS的出现往往提示不良预后，该因素是N2期肺腺癌淋巴结转移的危险因素，且与淋巴结转移有明显关系。Shiono等[11]研究显示318例Ⅰ期肺腺癌病例的分析中，STAS与淋巴管侵袭和胸膜浸润密切相关，STAS 阳性和STAS阴性的患者5年生存率分别为62.7%和91.1%，无复发的5年生存率分别为54.4%和87.8%，差异明显。本研究显示，气道播散是肺腺癌纵膈淋巴结转移的独立危险因素。今后伴随检测技术的提高，如果术中冰冻能够获得肺腺癌气道播散的信息，可能对指导手术方式及后续治疗意义重大。

本研究应用Logistic回归分析显示胸膜受累为N2组淋巴结转移独立危险因素。有学者研究显示胸膜受累为淋巴结转移相关因素[12，13]。胸膜受累与肿瘤所在位置密切相关，周围型肿瘤更易发生胸膜受累。Seok等[14]对413例经过手术切除肺腺癌研究显示，胸膜受累与淋巴结转移存在相关性。因此在术前影像学表现考虑胸膜受累可能的患者，术中需重视纵膈淋巴结清扫。肺腺癌患者中有一部分亚型为表皮生长因子受体(EGFR)突变，约10%～50%的非小细胞肺癌患者有EGFR激活性突变，这类患者对吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI类药物敏感，可获得较好的疗效[15，16]。然而，肺腺癌N0、N1、N2患者基因检测是否存在突变差异尚未知晓。同时，针对肺腺癌患者发生N2淋巴结转移分子机制研究较为罕见。本研究结果中，与N0期患者相比较，N2与N0期患者EGFR、KRAS相关基因突变无明显差异，这可能与本研究样本量偏小或检测基因数量较少有关。

综上，早期肺腺癌N2期患者淋巴结转移的独立危险因素主要有肿瘤最长径、气道播散、胸膜受累，N2期患者与N0期患者的基因表达存在一定差异，临床应积极加以防治。