吕海伟，刘 莉，卢洪洲

（1.蚌埠医学院，安徽 蚌埠 233030；2.复旦大学附属公共卫生临床中心，上海 201508）

虽然目前艾滋病还没有有效预防的疫苗以及治愈的方法，但抗反转录病毒治疗（anti-retroviral therapy，ART）彻底改变了对人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的管理。ART能够有效地抑制病毒复制，通过最大限度和持久地降低患者体内的病毒水平，使患者的CD4+T淋巴细胞（简称CD4细胞）水平得到有效恢复，从而获得免疫重建以及维持免疫功能。ART可将血浆病毒载量（viral load，VL）控制在极低水平（20copies/ml以下），从而有效延长HIV-1感染者的生命［1］。尽管接受ART的HIV感染者的存活率继续提高，但他们的总体死亡率仍高于一般人群［2］。在一些个体中，尽管坚持抗病毒治疗且没有出现病毒耐药性突变，血浆病毒载量在一定程度上仍然可以检测到。低水平病毒血症（low level viremia，LLV），定义为在接受至少24周的ART后，连续两个或两个以上病毒载量在50～1000copies/ml之间，估计患病率在5%～30%［3，4］。偶尔检测到的间歇低病毒血症被定义为病毒波动（blip）［5］，而连续检测到的LLV被定义为持续性低水平病毒血症（persistent low level viremia，pLLV）［6］。到目前为止，LLV的标准定义和临床意义尚不完全清楚。不同经济水平的国家和地区对于LLV的定义存在差异。根据世界卫生组织（WHO）指南［7］，LLV被定义为病毒载量在（50～1000）copies/ ml之间。美国DHHS （the Department of Health and Human Services，DHHS）指南［8］，LLV 被定义为 VL在（50～200）copies/ml之间。欧洲艾滋病指南［9］（the European acquired immune deficiency syndrome Clinical Society，EACS），LLV 被定义为VL在（20～50）copies/ml之间。pLLV临床意义的研究结果也不一致，一些研究表明pLLV导致病毒学失败的风险更高，但另一些研究结果并不支持这一结论［10-12］。虽然病毒blip也很常见，但目前还不清楚它是否会预测病毒治疗失败或增加病毒学治疗失败的风险［13，14］。

1 艾滋病低病毒血症的临床意义

1.1 艾滋病低病毒血症对病毒学失败的影响 由于目前全球对病毒学失败的标准没有一个共识，所以对于同一水平的病毒载量是否被定义为病毒学失败有差异。一项研究［15］将LLV定义为ART期间患者的VL为（50～1000）copies/ml，在此区间进一步分为高水平（400～1000）copies/ml，HLLV、中水平（200～400）copies/ml，MLLV和 低 水 平（50～200）copies/ml，LLLV三组。任何持续时间内，HLLV组发生VF的风险均增加，危险度随时间延长而增加。此外，任何水平的LLV（持续时间大于3个月）联合HBL也显示VF风险增加。相比之下，在MLLV组和低LLLV组中，即使在持续时间大于12个月的组中VF的风险也没有增加。Fleming J等人［16］的一项研究，LLV被定义为ART期间患者的VL为（51～500）copies/ml，其中VL在（51～200）copies/ml（aHR 1.83［1.10，3.04］）和VL在（201～500）copies/ml（aHR 4.26［2.65，6.86］）均与VF有关，特别是有ART治疗史的患者。对无ART治疗史患者亚组的敏感性分析结果表明，VL在（51～200）copies/ml的亚组中LLV 不再与VF相关（aHR 1.61［0.45，1.11］）。Gaifer Z等人［17］的一项研究，VF定义为在VL小于50copies/ml后，VL无法达到或维持在200 copies/ml的水平以下。年龄、HIV感染持续时间、治疗前VL、治疗前CD4+计数、ART依从性和服用NNRTI均与继发病毒学失败相关。与VL小于50 copies /ml相比，LLV导致病毒学失败的风险增加（HR 4.43［95% CI，1.26-15.55］P=0.02）。将LLV定义为ART期间患者的VL为（50～200）copies/ml，与VL低于50copies/ml的患者相比，存在LLV的患者VF的风险更大。Claudie Laprise［11］的研究显示即使在对潜在混杂因素进行调整后，与同期VL低于检测限的患者相比 ，LLV（50～199）copies / ml持续6个月，VF的风险也增加一倍（HR，2.22；95%CI，1.60～3.09）。在LLV持续9或12个月的患者中，也发现了类似的结果。LLV持续在（50至999）copies/ ml之间与VF风险增加相关。Esber A等人［18］的研究显示pLLV≥200copies/ ml的患者与无法检测到VL的患者相比，其发生VF的风险增加了一倍（pLLV 200-499：HR，1.81［95%CI，1.08-3.02］；pLLV 500-999：HR，2.36［95%CI，1.52-3.67］）。一项研究［19］显示（200～499）copies/ ml水平的LLV与AIDS事件/死亡（aHR 2.89；95%CI，1.41-5.92）和VF（aHR，3.25；95%CI：1.77-5.99）相关。（50～199）copies/ml水平的LLV患者组中，未发现LLV与艾滋病事件/死亡（aHR，1.84；95%CI：0.89-3.82）和病毒学失败（aHR，1.42；95%CI：0.78至2.58）［23］相关。有许多因素可能造成研究结果存在差异，如HIV RNA检测方法的不同和对于病毒学失败的定义不同等。但高水平的低病毒血症可以增加病毒学失败的风险可以确定。

1.2 艾滋病低病毒血症对病死率的影响 虽然低病毒血症增加病毒学失败的风险，但其对艾滋病患者的病死率是否有影响仍需探究。Vandenhende MA等人［20］的研究结果显示LLV 在（200～499）copies/ ml之间与VF密切相关（aHR 3.97，95%CI，3.05-5.17）。LLV在（50～199）copies/ ml之间与VF弱相关（aHR 1.38，95%CI 0.96-2.00）。但均与艾滋病死亡事件无关（aHR 1.13，95%CI 0.81-1.68；aHR 0.95，95%CI，0.62-1.48）。

一项研究［21］将VL在（50～999）copies/ml之间定义为低病毒血症。与VL＜50copies/ml相比，LLV与病死率增加相关（aHR 2.2，95% CI 1.3-3.6）。LLV 在50～199 copies /ml之间的患者中也观察到同样的相关性（aHR 2.2，95% CI 1.3-3.8），但LLV在（200-999）copies /ml之间与病死率增加无统计学意义（aHR 2.1，95% CI，0.96-4.7）。LLV 在（50～999）copies/ml之间与艾滋病或严重非艾滋病事件的风险增加无关，亚组分析中，LLV 在（200～999）copies/ml之间与严重非艾滋病事件相关（aHR 2.0，95% CI，1.2-3.6）。与病毒抑制患者相比，LLV 在（200～999）copies/ml之间的患者发生严重非艾滋病事件的风险更高［25］。

2 艾滋病低病毒血症的影响因素

目前对于艾滋病低病毒血症的影响因素尚不确定，综合现有研究，应该不是单一因素决定，而是由多种因素共同作用的结果。Zhang T［15］等人在中国的一项研究，LLV被定义为ART期间患者的VL为（50～1000）copies/ml，结果显示年龄越大、一线ART持续时间越短、采用司他夫定（D4T）+拉米夫定（3TC）+奈韦拉平（NVP）或含有DDI（去羟肌苷）的2NRTI（核苷类药物反转录酶抑制剂）+NNRTI（非核苷类药物反转录酶抑制剂） 治疗方案、基线VL水平越高、基线CD4+细胞计数越低、病毒B亚型，出现LLV的风险更大。Leierer G等人［22］的一项研究将VF定义为VL超过200copies/ml，所有小于此数值可量化的VL被分类为LLV，结果同样显示接受ART治疗前VL较高且治疗时间较短的患者发生LLV的风险较高，但发生VF的风险并没有增加。Taramasso L等人［23］的研究显示pLLV的患者ART的依从性较低，既往接受过多种治疗方案或有病毒学失败的经历。Goupil de Bouillé J［24］的研究结果也表明，在控制了潜在的混杂因素后，依从性下降5%，LLV的风险将增加大约10%。但LLV与特定的抗病毒药物如NNRTI之间没有相关性。在Palich R等人［25］研究中，LLV被定义为ART期间患者的VL为（21～200） copies/ml，结果显示pLLV与病毒耐药或血药浓度不足不相关。虽然我们对低病毒血症的影响因素仍在探索阶段，但现有证据表明接受ART前VL较高、ART时间较短、依从性较低和ART前CD4+计数越低的患者发生LLV的风险更大。因此，应当尽可能避免这些危险因素，维持持续的病毒学控制。

3 小结

虽然现在我们对低病毒血症发生的具体原因仍不清楚，目前的研究结果提示一些因素可能与低病毒血症的发生相关，如服药期间的依从性、ART前的CD4+细胞水平、VL等。可以通过尽早开始抗病毒治疗和提高患者依从性预防低病毒血症的发生。持续的LLV可能会导致VF的发生，不仅会危害患者的健康状况，也会增加疾病防治的难度。LLV会导致抗病毒治疗失败，增加耐药性风险，导致后续治疗方案的选择性变少，甚至可能增加患者病死率。LLV可增加社会中病毒的传播风险，尤其是性传播。所以对于接受ART的患者，要持续维持病毒学控制、提高依从性，减少低病毒血症的发生。