曹小洁 张明杰 卢志杰 李从阳 尹泽钢 范 进

据报道，全世界每年估计有15万新发大B细胞淋巴瘤患者，约占所有非霍奇金淋巴瘤的30%，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)占到大B细胞淋巴瘤总数的80%以上[1]。DLBCL常易远处扩散和结外侵犯，但中枢神经系统受累相对少见，也往往提示预后不良。本文报告1例以头痛及神经系统损害为主要表现的双表达DLBCL，并结合文献进行复习。

1 临床资料

基本情况：患者女性，63岁，因“头痛6 d余，加重伴左侧眼睑下垂5 d”入院。患者主要表现为左侧牵扯样头痛，伴左侧头部及面部麻木、恶心呕吐，上述症状逐渐加重，并出现左侧眼睑下垂。外院完善头颅CT、MRI及MRI血管成像(MRA)检查未见确切异常，排除“动脉瘤”。

入院查体：体温36.5 ℃，脉搏每分钟67次，呼吸每分钟20次，血压128/75 mmHg，心脏、肺部及腹部查体未见明确异常。神经专科查体：神志清楚，言语清晰，查体合作，高级皮层功能未见异常，双侧瞳孔不等大，左侧直径约为4.5 mm，右侧直径约为3.5 mm，对光反射左侧迟钝，右侧灵敏，左眼内收、上下视不能，右眼各方向活动可，左侧眼睑下垂，遮盖约2～10点钟方向，左侧面部、额部感觉减退，左侧鼻唇沟浅，示齿口角稍右偏，伸舌左偏，左侧舌体肥大，悬雍垂右偏，左侧咽反射消失，四肢肌力Ⅴ级，四肢腱反射活跃，右侧Babinski、Chaddock征阳性，左侧Chaddock征可疑阳性。

诊疗经过：入院后完善相关检查，血常规：白细胞计数2.69×109L-1、红细胞计数3.14×1012L-1、血红蛋白浓度101 g·L-1、血小板计数87×109L-1、中性粒细胞百分率75.4%；甲功五项：促甲状腺素0.179 mIU·L-1、游离三碘甲状腺原氨酸1.54 pg·mL-1、三碘甲状腺原氨酸0.52 ng·mL-1；肝功：总蛋白58.1 g·L-1、白蛋白34.0 g·L-1、直接胆红素8.8 μmol·L-1；肾功：胱抑素C 1.06 mg·L-1、内生肌酐清除值78.2 mL·min-1；垂体激素测定：促甲状腺素0.184 μIU·mL-1、泌乳素31.00 ng·mL-1。(24:00)皮质醇10.62 μg·dL-1、促肾上腺皮质激素123.00 pg·mL-1；(08:00)皮质醇16.23 μg·dL-1、促肾上腺皮质激素120.00 pg·mL-1；(16:00)皮质醇16.36 μg·dL-1、促肾上腺皮质激素110.00 pg·mL-1；电解质、肿瘤标志物、补体免疫球蛋白、传播九项、糖化血红蛋白、自身免疫抗体全套、心肌标志物未见异常；腰椎穿刺脑脊液检验未见明确异常；甲状腺超声提示：甲状腺实质内不均质回声结节(TI-RADS：3类)；胸部CT提示双肺散在炎性改变伴陈旧性病灶；头面部MRI提示垂体微腺瘤。病程中患者逐渐出现左侧眼睑红肿伴疼痛，给予滴眼液缩瞳降眼压等对症处理；患者反复头痛，并伴有呕吐，予以曲马多止痛处理。

完善全身PET-CT结果提示全身广泛存在FDG代谢不同程度异常增高，考虑为慢性感染性病变可能性大，恶性病变或其它待排，建议右侧腋窝增大淋巴结切除活检。腋窝淋巴结彩超：双侧腋窝探及数个淋巴结回声，右侧较大者大小约15.3 mm×8.1 mm。完善超声引导下行右侧腋窝淋巴结穿刺活检，淋巴结活检病理检查提示：极少许淋巴组织呈增殖改变，增生的淋巴细胞以中、大小细胞为主，必要时切除淋巴结活检排除淋巴造血系统肿瘤。床旁行骨髓穿刺+活检术，骨髓涂片提示：目前骨髓取材部分混血，分类示有核细胞增生活跃，其中粒系占67%，红系占15.5%，粒∶红=4.32；环片1周见到巨核细胞16个，其中产板巨5个；血小板成堆及散在可见。骨髓活检提示：骨髓组织增生较低下，三系细胞增生均较低。多学科会诊后建议选择PET-CT，取代谢升高的部位再次穿刺或者淋巴结切除活检明确诊断，与家属反复沟通，家属表示拒绝再次行穿刺活检。

患者住院期间病情逐渐加重，仍反复头痛，左眼失明，双侧瞳孔不等大，(使用滴眼液后)左侧直径约为2 mm，右侧直径约为3 mm，对光反射消失，左眼固定，右眼内收上视不能，右眼睑下垂，遮盖4～8点钟方向，左侧眼睑下垂，遮盖眼球，左侧面部、双侧额部感觉减退，左侧鼻唇沟浅，示齿口角稍右偏，伸舌左偏，左侧舌体肥大，左侧鄂弓上抬，悬雍垂右偏，左侧咽反射消失，双上肢肌力3级，双下肢肌力5-级。患者最终放弃治疗自动离院。

诊断与随访：患者出院1个月左右电话随访患者家属，患者已于外院再次行“右侧腋窝淋巴结”活检，提示：结合免疫表型，符合DLBCL，BCL-2与C-MYC蛋白双表达型，肿瘤细胞来源于生发中心细胞，建议行MYC/BCL-2/BCL-6基因FISH检测。最终未经治疗及基因检测于活检后数天死亡。

2 讨论

DLBCL是成人非霍奇金淋巴瘤中最常见，且异质性和侵袭性很强的一种血液肿瘤，常导致正常淋巴结结构的弥散性破坏。DLBCL根据基因表达谱可分为生发中心B细胞样(Germinal center B-cell-like，GCB)DLBCL、激活B细胞样(Activated B-cell-like，ABC)DLBCL、原发纵隔B细胞淋巴瘤(Primary mediastinal B-cell lymphoma，PMBCL)3种类型[2-3]。约10%左右的DLBCL具有MYC基因重排，其中一部分可同时发生BCL-2和(或)BCL-6基因的重排，称为“双/三打击”淋巴瘤，提示预后不良[4]。通过免疫组织化学检测MYC及BCL2蛋白双表达扩展了MYC/BCL-2“双打击”淋巴瘤的概念。研究显示，MYC及BCL2蛋白双表达的DLBCL患者接受R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)化疗方案治疗的5年总生存率及无进展生存率分别仅为30%及27%，提示预后较差[5]。本病例属于MYC及BCL2蛋白双表达的GCB-DLBCL，未进一步行MYC/BCL-2/BCL-6基因荧光原位杂交技术(Fluorescence in situ hybridization，FISH)检测，患者病情快速进展，未经化疗，短期内死亡。

作为非霍奇金淋巴瘤之一的DLBCL，具有很强的远处扩散和结外侵犯倾向，一般发展迅速。中枢神经系统(Central nervous system，CNS)受到DLBCL累及(包括复发或进展)的风险仅为5%，常出现在疾病进展期，且几乎是普遍致命的[6-7]。早期识别和诊断CNS受累是成功治疗DLBCL和改善患者预后的关键。西班牙淋巴瘤协作组于2017年发布相关指南推荐，出现下列情况时需要完善腰椎穿刺留取脑脊液行细胞学和流式细胞学检查，以筛查肿瘤是否累及CNS：(1)乳酸脱氢酶升高和超过1个结外器官受累；(2)累及睾丸或乳腺；(3)累及肾脏、肾上腺或硬膜外腔；(4)中枢神经系统累及的国际预后指数(CNS-IPI)分层为高危；(5)与BCL-2或BCL-6重排相关的MYC重排[8]。虽然DLBCL累及CNS的明确诊断依赖于脑脊液细胞学或立体定向活检标本检查结果阳性，但DLBCL患者脑脊液或组织标本获取率及阳性率偏低，导致累及CNS的DLBCL明确诊断比例低，且多为临床疑似病例。因此，西班牙淋巴瘤协作组在上述指南中强调了当患者出现中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)的疑似临床症状时，进行CNS的影像学检查极为必要，并推荐MRI(包括增强MRI)为首选方式，且加强对隐匿性CNSL的筛查[8]。

本例患者入院时以头痛及多组颅神经损害为主要表现，常规完善腰椎穿刺、头颅影像学检查、胸部及腹部筛查并未发现确切异常。头颅MRI提示垂体病变但不能解释患者当前症状。鼻咽部CT提示口咽部可疑异常，完善纤维喉镜未见明显新生物。考虑患者症状体征广泛，病情进展迅速，可能存在隐匿的肿瘤，故完善全身PET-CT，结果提示全身多系统、多部位病变，淋巴-血液系统肿瘤可能性大，故而进一步完善骨髓穿刺活检及淋巴结活检，但由于取材等原因首次淋巴结活检并未明确病理诊断。随访中患者再次就诊于外院行淋巴结活检得以确诊为DLBCL。

多颅神经损害是非霍奇金淋巴瘤累及CNS的少见但重要表现。既往文献总结多为慢性进展病程，早期可见面神经受累，但其临床表现往往由病灶浸润的解剖结构和范围决定，感染少见，不同于常见的导致多颅神经损害的海绵窦综合征、眶尖综合征等[9]。曾有国内学者基于2例非霍奇金淋巴瘤出现颅神经浸润考虑可能与肿瘤细胞通过周围神经淋巴间隙转移后顺脑脊液播散有关，并总结其特征为对称性的多对神经受累，其中以三叉神经、动眼神经及面听神经的浸润为甚，视神经次之，外展神经受累较轻[10]。此外，三叉神经及面神经由于其在头颈部分支纤维广泛交错，成为头颈部肿瘤最常侵犯的颅神经[11]。

该患者以出现急性头痛及多组颅神经损害入院，入院查体即可见病变之广泛，症状体征累及颅内痛敏结构、动眼神经、三叉神经、面神经、舌咽及迷走神经、舌下神经、锥体束等。起病1个月内，患者病情加重，进展迅速，并逐渐出现青光眼、眼球固定、失明、全身疼痛难忍、小便障碍等症状，提示外展神经、滑车神经、视神经等颅神经也受到波及。上述表现均提示患者疾病累及全身多个系统及广泛颅神经，唯有恶性肿瘤不断侵袭可以解释。

综上所述，该患者是1例以头痛及神经系统损害为主要表现的双表达弥漫性大B细胞淋巴瘤，临床上较为少见，且该病往往进展迅速，易误诊，需提高警惕。该病预后较差，死亡率极高，对于初治患者建议基于年龄和预后进行分层治疗[2]，并结合临床特点、共患病情况及个体化差异制定治疗方案，以改善患者预后，提高生存预期。