姚璋璐 董 彬

心力衰竭(Heart failure, HF)简称心衰，不是一个单一的病理诊断，而是一种临床综合征，包括主要症状如呼吸困难、踝关节肿胀和疲劳，并可能伴有体征如颈静脉压升高、肺水肿和外周水肿。2021年在欧洲心脏病学会(ESC)中发表的《2021年急性和慢性心力衰竭诊断和治疗ESC指南》[1]对心力衰竭做了重新定义。指南根据左室射血分数(LVEF)的测量，将HF划分为射血分数降低(HFrEF)、射血分数轻度降低(HFmrEF)和射血分数保留(HFpEF)的心衰。其中HFpEF在世界范围内的患病率不断增加，逐渐成为最常见的心衰之一，超过50%[2]。近年来对HFrEF的研究较为明确，但是对于HFpEF尚不完全清楚，因此本文就国内外最新关于HFpEF的诊断、病理生理机制、临床特点以及药物治疗等方面做出以下阐述。

1 HFpEF的诊断

早在20世纪80年代和90年代，HFpEF被称为“舒张性心衰”，但在过去的20年里，HFpEF一词已经开始迅速取代舒张性心衰。HFpEF的诊断相对较新，且没有单一的标准，不同研究中左室EF的阈值、结构重塑和左室舒张功能不全的定义也不同。最新发表的《2021年急性和慢性心力衰竭诊断和治疗ESC指南》，推荐了一种简化的诊断方法：包括(1)心衰的症状和体征；(2) LVEF≥50%；(3)与左室舒张功能障碍/左室充盈压力升高(包括利钠肽升高)相一致的心脏结构和(或)功能异常的客观证据。可以看出该标准主要是特殊超声心动图参数(包括形态和舒张功能参数)：(1)LV质量指数≥95 g·m-2(女性)，≥115 g·m-2(男性)；相对壁厚>0.42；(2)LA体积指数>34 mL·m-2(SR)；(3)静息时E/e’比值>9；(4)肺动脉收缩压>35 mmHg，静息时二尖瓣反流速度>2.8 m·s-1；以及经典生物标志物(如利钠肽)：NT-proBNP>125 pg·mL-1(SR)或>365 pg·mL-1(AF)，BNP>35 pg·mL-1(SR)或>105 pg·mL-1(AF)。此外还有一些新型生物标志物的出现，如人半乳糖凝集素-3(Galectin-3)、可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)、正五聚体蛋白3(PTX-3)、生长分化因子15(GDF-15)等，其中高婉琴等[1]研究发现相比于sST2，Galectin-3的灵敏度和特异性更高，且能更好的预估心血管不良事件。然而遗憾的是目前尚未发现HFpEF特有的生物标志物。

2 HFpEF的病理生理机制

近年来，对于HFpEF的发病机制，众多的观点聚焦在炎症、氧化应激以及能量代谢异常等方面。DETMAR等[2]学者对HFpEF患者和大鼠的心肌进行分子效应研究，发现两者心肌中微血管炎症因子如黏附分子-1(ICAM1)、血管内皮细胞黏附分子(VCAM)-1、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)水平显著升高。这些促炎因子的释放使一氧化氮(NO)合酶表达增强，活性氧(ROS)聚集，降低了心肌细胞的NO生物利用度[3]，导致NO-sGC(可溶性鸟苷酸环化酶)-cGMP(环磷酸鸟苷)-PKG(蛋白激酶 G)信号通路降低，促进心肌细胞肥大、增加心肌细胞僵硬度及间质纤维化。当发生HFpEF时，脂肪酸利用减少。众所周知心肌细胞60%～70%的ATP是由血浆中游离脂肪酸的β氧化提供的，心脏脂肪酸摄取和脂肪酸β-氧化(FAO)之间不匹配可造成脂肪酸利用障碍，过多的游离脂肪酸会被转移到包括心脏在内的外周器官，必然造成心外膜脂肪组织(EAT)堆积,内脏脂肪也与全身炎症状态密切相关；同时会造成胰岛素抵抗，产生有心肌毒性的脂性物质(双甘油酯和神经酰胺)在心肌内积聚，这些心肌毒性脂类物质会进一步激活炎症反应和氧化应激，导致线粒体功能障碍并促进细胞凋亡，加快心肌细胞纤维化和心室重构[4]。因为心肌的收缩和舒张均需耗能，当能量代谢异常时，其心室顺应性下降，主动松弛功能受损，加重心室重构。此外还有学者认为与冠状动脉微血管障碍[5]、组织纤维化、肌细胞肥大等相关。迄今为止，HFpEF的发病机制尚不完全明确，这是亟待解决的一个问题。

3 HFpEF患者的临床特征

季润青等[8]在2021年发表的一篇关于不同射血分数心力衰竭患者临床特征的多中心前瞻性队列研究，通过对2016年8月至2017年7月全国50家医院连续纳入的18岁以上的心衰住院患者数据分析，发现HFpEF组患者人群中女性占51.4%，平均年龄71岁，高血压病史占比63%，房颤病史 35.6%，均较HFrEF组比值高。陈宏等[9]对HFpEF患者的logistic回归分析表明，与HFrEF患者相比, HFpEF患者年龄更大，女性患者、合并高血压、糖尿病、心房颤动、血脂异常更多。国外几个大型HFpEF试验研究数据类似，如迄今为止最大的结果试验EMPEROR-Preserved[10]中大多数患者(82%)在基线时存在左心房扩大，35%的患者在筛查时的心电图记录存在心房颤动或心房扑动，90%患者有高血压，45%有肥胖，49%有糖尿病，50%有慢性肾脏病。总之，HFpEF患者年龄偏大，且多为女性，纽约心功能分级(NYHA)功能等级较高，估算的肾小球滤过率(eGFR)较低，总体症状较差。随着年龄的增长，糖尿病、高血压、房颤和卒中更普遍，有更高的合并症负担，非心血管(CV)死亡是老年HFpEF患者较重要的死亡原因。而年轻患者发生肥胖(BMI>30 kg·m-2)的可能性是老年患者的两倍多，提示肥胖在年轻人HFpEF发病机制中起主导作用多，年轻患者多死于CV原因，特别是猝死[11]。

4 HFpEF的药物治疗

2021ESC急慢性心衰管理指南特别强调：对于HFrEF患者，无论是否伴有糖尿病，除了最佳药物治疗(ACEI/ARNI、β受体阻滞剂和MRA)之外，推荐使用SGLT-2i(达格列净或恩格列净)，在降低HFrEF患者的硬终点事件方面均有效，IA类证据。但针对HFpEF的治疗药物极其有限，迄今为止还没有指南明确推荐。建议筛查危险因素，明确病因并治疗心血管和非心血管合并症；当在没有关于治疗疾病的建议的情况下，治疗的目标应该是用利尿剂(袢利尿剂)减轻充血症状，作为IC类推荐[1]。因此能否尽快找到或研发出对HFpEF治疗更有效的药物，也是心衰研究的重点。

4.1 传统药物治疗

传统药物包括了从最初的洋地黄类，到ACEI/ARB、β受体阻滞剂和MRA联合应用。但这些药物在先前对HFpEF患者进行药物干预的大规模试验均未能证明有明确益处。DIG trial实验中报告了地高辛对HFPEF患者的自然病程终点如死亡率和全因或心血管住院治疗没有影响[12]。CHARM-Preserved试验[13]、1-PRESERVES试验[14]分别报告了坎地沙坦、厄贝沙坦对心血管死亡和心力衰竭住院的影响，这些影响的规模不大(即风险降低10%～15%)且具有临界统计显著性，并不能改善HFpEF患者预后和降低心血管病死率。TOPCAT试验证明在HFpEF患者中主要结局(心血管原因死亡、心脏骤停中止或因心力衰竭住院治疗的复合结局)的发生在螺内酯组和安慰剂组无统计学差异，但螺内酯组仅因心力衰竭住院的发生率显著低于安慰剂组(风险比为0.83，95%CI为0.69～0.99，P=0.04)[15]。但是由于HFpEF患者中绝大多数存在潜在的高血压和(或)冠心病，尽管缺乏关于HFpEF的特定疾病修饰疗法的证据，临床上许多患者已经接受了ACE-I/ARB、β-受体阻滞剂或螺内酯治疗。

4.2 新型药物治疗

沙库巴曲缬沙坦作为血管紧张素受体一脑啡肽酶抑制剂(ARNI)代表药物，由血管紧张素受体抑制剂ARB和脑啡肽酶(Neprilysin，NEP)抑制剂沙库巴曲1∶1比例混合而成，具有抑制RAAS系统和增强利钠肽系统双重作用，发挥利尿利钠、舒张血管及改善心脏前后负荷的作用。2019年公布的一项Ⅲ期临床随机对照试验 PARAGON-HF[16]，评估了沙库巴曲缬沙坦在4 822名HFpEF(LVEF≥45%)患者的长期疗效和安全性，只证明了ARNI在改善HFpEF患者的心肾功能和逆转心脏重构等方面优于传统的RAAS抑制剂，在改善死亡率和住院率等不良预后方面未见显著性差异，但在进一步的亚组分析中，女性和LVEF≤57%的患者可能有受益。PARALLAX试验表明沙库巴曲缬沙坦治疗与个体化药物(依那普利、缬沙坦、安慰剂)相比，血浆NT-proBNP水平在12周时显著降低但在24周时没有显著改善6 min步行距离[17]。黎冉等[18]研究发现沙库巴曲缬沙坦对于HFpEF心衰患者心功能改善有益，但HFrEF组效果更佳。2021年2月ARNI治疗HFpEF的适应症已被FDA批准，同时推荐HFpEF合并高血压患者尽早使用，目前仍有大量的临床随机对照试验正在开展，以期为 ARNI在HFpEF 中的应用提供更多的证据。

SGLT2i原是一种通过选择性抑制肾近端小管中的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)进而导致糖尿增加的降糖药物，因该类药物的心血管结局试验显示可显著降低心衰风险，目前已成为HFrEF患者的IA类推荐。在目前没有针对HFpEF的药物，且SGLT2i对HFpEF的一大重要危险因素-糖尿病有治疗效果的前提下，SGLT2i对HFpEF治疗是否有效非常值得期待。在2021年ESC大会上ANKER等[19]公布的关于EMPEROR-PreservedⅢ期临床试验结果，是近30年来在HFPEF治疗上取得的第一个重大突破。该实验筛选了5 988名射血分数超过40%，心功能Ⅱ～Ⅳ级，年龄≥18岁，NT-proBNP>300 pg·mL-1或>900 pg·mL-1(AF)的心力衰竭患者，随机分配接受恩格列净(10 mg，每日1次)或安慰剂治疗。结果显示，使用恩格列净导致主要结局(心血管死亡或因心力衰竭住院的复合结局)风险降低了21%，研究者认为这主要与因心力衰竭恶化而需要接受静脉治疗和住院治疗的风险降低29%相关。这项研究使得SGLT2i有望成为首个改善HFpEF患者预后的药物。SGLT2i可以增加尿糖排泄、尿钠排泄和渗透性利尿，改善心肌能量代谢，改善心室重构，改善心功能，心脏-肾脏-代谢系统都有获益，目前认为SGLT2i可以干扰驱动HFpEF潜在病因的主要病理生理机制，推测可能通过减少心肌周围的心外膜脂肪组织以及干扰代谢途径而改善HFpEF的症状，但研究结果还需更多的验证。希望在不久的未来，HFpEF患者可以从SGLT2i的治疗中获益。

综上所述，随着我国逐渐步入老龄化时代，HFpEF的发病率逐年上升，但目前在该领域中还有许多亟待解决的问题和挑战。临床上针对心力衰竭药物治疗的探索从未停歇，传统药物的年代是否已经终结，新型药物ARNI及SGLT2i是否能占据主导地位，这些都需要更多的临床研究证据，希望未来有更多的针对病理生理学的探索性治疗可以指导临床医生帮助HFpEF患者提升生活质量，改善预后，减少心血管事件的发生率和病死率。