朱景航，史鹏亮

(1.山西中医药大学附属中西医结合医院，山西太原030020；2.江苏医药职业学院，江苏盐城 224000)

2019新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)是一种新型呼吸道传染病，WHO将其命名为“COVID-19”。为应对疫情，我国坚持“动态清零”和“精准防控”的策略，而许多国家采取了大规模社会隔离、旅行禁令、限制公众集会和全国范围的封锁。在全球疫情的严峻背景下，要从有限的医疗资源中调拨医务工作者防治COVID-19的大流行，故而医疗选择对象的优先次序问题和护理资源的缺乏，造成许多慢性或长期疾病(如骨质疏松症)的日常康复管理面临挑战。

骨质疏松症是种慢性骨骼强度降低和骨折风险增加的疾病，正如心脑血管等慢性病的管理一样，患者症状改善和预后取决于持续治疗和健康管理。有报道认为：由于骨质疏松症没有持续治疗引起的骨折，使全球每年580万人致残，并且在骨折后1年死亡率上升25%[1]。骨质疏松性骨折是50岁以上年龄段中30%女性和20%男性面临的公共卫生问题，其中以骨质疏松性椎体压缩骨折和髋部骨折为主，保持无骨折对任何患有骨质疏松症的人都至关重要，在疫情期间更为重要。据数据统计，我国目前骨质疏松性椎体压缩骨折患者4449万，且该疾病需要医疗费用支出94.5亿元，造成大量的社会经济负担[2]；即使在新冠流行期间医院入院人数下降了40%，但是因老年骨质疏松性髋部骨折入院患者只下降了10%[3]。在新冠疫情流行的局面下，有限的医疗资源分配与骨质疏松症的慢病日常管理，将会面临很多新的挑战。

1 骨质疏松性骨折在COVID-19流行期间的疾病趋势

COVID-19流行期间，很多地区在面临疫情时，会选择减少人员流动、集会和社交活动来控制疫情的蔓延，但是无证据说明减少户外活动等因素对老年人骨质疏松性骨折的发生率产生影响。在疫情期间，会有老年人担心就医过程中发生新冠感染而拒绝就医，一些骨质疏松性椎体压缩骨折会被忽视，而椎体骨折与肺功能受损密切相关，所以骨质疏松性椎体压缩骨折与感染COVID-19的预后密切相关。在COVID-19流行期间采取隔离管控等措施，老年人身体运动减少、偏向于高热量等饮食、环境压力因素和睡眠模式的改变，均会使老年人面临骨骼肌含量下降风险，随着肌含量下降，加之一些慢性疾病，如心血管疾病、肠胃疾病、骨质疏松症等发生率上升，诸多因素会影响COVID-19感染的预后状况[4]。骨质疏松性椎体骨折后合并心衰的患者，若同时感染COVID-19，将会造成不良后果，其死亡风险甚至高达80%[5]。同时，许多因COVID-19住院的患者也会有骨骼肌质量的下降，导致骨质疏松，同样需要制定一定的康复措施来恢复肌肉质量和功能[6]。

2 骨质疏松性骨折在COVID-19流行期间的疾病风险

在COVID-19流行期间，一些研究报告称，髋部骨折发生率与疫情前相比没有变化[7]，而另一些研究则描述结果与之相反[8]。居家和隔离、限制社交等措施或可认为对骨折发生的概率影响不大，可能因为患者较少前往医院进行骨密度等检查，降低了对骨质疏松性骨折风险的预测。对于老年患者髋部骨折，若不能及时有效进行手术治疗，会影响骨折愈合。但对于医生而言，疫情期间进行手术存在较大的感染风险，处理不当会造成疫情爆发，但长时间卧床可导致呼吸道和泌尿道感染、压疮、下肢深静脉血栓等相关并发症的发生，同样增加 了COVID-19感染的风险。石柳等[9]提出了针对疫情期间老年髋部骨折的加速康复外科理念和急诊快通道处理方式，给疫情流行期间的髋部骨折处理提供了思路。

骨质疏松症骨折还应注意的风险是：骨折和手术引起的创伤应激和炎症反应与COVID-19感染之间的风险关系。COVID-19感染的骨折患者与未感染的骨折患者，在主要症状方面较为相近，但感染者的中性粒细胞和D-二聚体指标高于后者，感染风险和深静脉血栓发生率更高[10]。有假设认为：CD4+、CD8+T细胞和TNF-α、IL-6等炎性因子在骨骼调节中扮演重要角色，如免疫细胞在复杂的内部环境下分泌RANKL和TNF-α，可促进破骨细胞的形成和骨吸收[11]。有人研究炎性反应和骨代谢的关系：在IgG(+)的骨折患者肌肉、骨骼和骨髓标本中未发现COVID-19病毒残留，说明对新冠患者进行骨科手术是安全可靠的；血管紧张素转换酶-2 (angiotensin converting enzyme II,ACE2)受体已被确定为SARS-CoV-2的细胞进入点，在骨髓中同样存在ACE2受体，在骨折愈合的背景下，SARS-CoV-2对成骨细胞活性具有影响；通过上调MiR-4485负向调节成骨分化；TLR-4是miR-4485作用的潜在靶点[12]。可见，疫情期间对骨折手术、围手术期的炎性反应、COVID-19感染患者的骨折预后都应该有一定的预测和应对策略。

3 COVID-19流行期间骨质疏松症的药物治疗

钙剂和维生素D是最基础的骨质疏松症治疗方案，在钙剂充足的条件下选择抗骨质疏松药物可以降低骨质疏松风险。有报道称，COVID-19患者血液中的总钙和离子钙水平下降，在使用钙剂治疗后死亡率下降，而维生素D和新冠肺炎发病率没有关联，新冠肺炎患者钙水平下降的机制，可能与SARS-CoV-2激活基于钙的信号通路作用于T细胞的免疫反应相关[13]。

双磷酸盐类通过降低骨转换率抑制骨吸收治疗骨质疏松症。一项研究证实，唑来膦酸盐可以通过树突细胞及前体作用，降低SARS-CoV-2感染概率[14]。在COVID-19高感染风险人群中，使用双膦酸盐制剂后的发热和肌痛等不良反应，这些“流感样”症状和COVID-19感染症状有相似之处，在疫情流行期间使用其治疗时，要与患者进行充分沟通，医护人员也应对这种可预见的反应有充足认识。在COVID-19流行期间，有患者会因为不能及时去医疗机构进行注射，推迟了双磷酸盐类药物的使用时间。对于唑来膦酸盐注射周期无需太严苛，有研究认为，由于其较长的骨骼滞留时间，该药物抗再吸收作用可在输注后持续2年；且唑来膦酸和其他口服双膦酸盐进行联合治疗，对预防骨质疏松性骨折的保护时间更长；单独口服双磷酸盐制剂也可以有相当的预防作用[15]。雌激素和雷洛昔芬都是围绝经期高转换骨质疏松症常用药物，雷洛昔芬与钙制剂合用能预防骨的丢失，保持骨密度并有降血脂作用。一些研究发现，雌激素和雷洛昔芬有增加血栓形成的风险，而早期研究发现，COVID-19感染后会有高凝并发症发生的风险[16]。所以，上述药物在COVID-19感染重点人群中使用应引起注意。

目前还有一些药物譬如狄诺塞麦(denosumab)和特立帕肽(teriparatide)，在国内临床的使用尚不广泛。denosumab抗骨质疏松靶点RANK/RANK-l系统还参与免疫应答，抑制RANK-L可改变免疫细胞谱，降低促炎细胞因子的活性；炎症反应的减少在COVID-19患者疾病进程中应该是有益的，有研究称，在该药物治疗的患者中感染COVID-19的概率有所下降[17]。如果在疫情流行期间，denosumab使用过程中发生中断，则在7个月内口服双磷酸盐类药物，以防止骨吸收反弹情况，可考虑使用阿仑膦酸钠进行替代[18]。特立帕肽可刺激骨形成和骨吸收，按照给药方式的持续使用可提高骨密度，减少绝经后妇女骨折的发生率。一项关于特立帕肽预防骨折试验的随访提示：特立帕肽停药后抗骨折疗效可维持18个月[19]；并且如果连续4年规律使用特立帕肽治疗，短期停用特立帕肽不会对骨密度产生负面影响，建议在中断后3个月内重新开始治疗；如果在停用期间使用双磷酸盐制剂作为替代，会抑制双磷酸盐与钙的沉积效用[20]。有一项治疗骨质疏松症药物与COVID-19发病率的研究中发现：Denosumab、唑来膦酸钠和钙与COVID-19发病率呈负相关；普瑞巴林和大多数研究中的抗抑郁药，与COVID-19发病率呈正相关，而度洛西汀呈负相关；口服二膦酸盐、维生素D、慢性非甾体抗炎药物对研究人群的COVID-19发病率没有影响[21]。

4 COVID-19流行期间预防骨质疏松的日常康复行为

WHO提出关于老年骨质疏松症患者的运动方式，建议应该定期进行负重运动，以改善其力量、平衡、姿势，降低跌倒风险[22]。COVID-19流行以来进行的隔离、限制社交等策略，使得团体锻炼、康复项目也开始暂停，缺乏运动行为会增加骨质疏松发生的风险。在COVID-19感染患者中，会有高凝状态、白细胞聚集和血管炎症，三者的联合作用可能损害骨微血管血流，促进骨坏死的发展；在COVID-19诱导的细胞因子中，如CXCL10、IL-17和TNF-a会诱导破骨细胞发生和减少成骨细胞增殖，导致骨密度净减少[23]。由此在罹患SARS-CoV-2的人群中，更要制定防止骨质疏松发生的日常康复干预方式。

疫情期间骨质疏松症的日常疾病管理模式也有一定转变，可通过远程会诊的方式对患者进行随访，远程医疗便利、节约时间成本和出行成本的优势，可以给患者设计详细的自我管理项目。有研究指出，可使用以下的日常自我康复方式进行：呼吸功能训练、躯体功能训练、心理康复干预；可产生愉悦效应的作业疗法；日常生活活动能力训练：对患者进行日常生活活动指导[24]。该方式是比较全面的日常康复管理措施，将运动方式、心理干预和生活指导相结合。有研究称，老年人每周积累150 min的快走，是疫情期间最适合的锻炼方式[25]，有利于骨骼的健康；每周进行3次有氧运动的步行活动，可以减少老年妇女的抑郁程度[26]。所以，对COVID-19流行期间骨质疏松症的高危患者而言，充分合理的康复运动方式和结合一定的心理干预，有利于维持骨骼、肌肉、心肺功能的正常状态，且可通过运动来改善抑郁、焦虑等情绪状态。

此外，还应关注COVID-19流行期间的骨质疏松症患者饮食健康问题，疫情防范政策鼓励保持社交距离和隔离措施，可能导致人们的活动水平降低，所以老年人应该减少对总热量的摄入，避免导致体脂肪的过度积累；多食用天然食品，如水果、蔬菜、全谷物和豆类，有助于减少随意零食或者碳水较多的食物摄入，同时也有利于心脏代谢健康；同时应该鼓励老年人多摄入高蛋白食物，在对其进行饮食管理的宣教时选择熟悉的食物如肉、鱼、乳制品、鸡蛋、豆类等，可以使老年人的认同感提升；已经有研究证实，高蛋白食物对于改善肌肉的质量十分重要[27]，但是在群体中流传一种说法：高蛋白饮食会影响肾功能，实际上通过研究证实，对于肾功能健康的人而言，较高的蛋白质摄入量不会对肾功能构成风险[28]。在COVID-19流行期间宣教指导老年骨质疏松症人群，减少高热量饮食、丰富食物种类和食用高蛋白饮食是必要的。

5 COVID-19流行期间疫苗接种与骨质疏松症

我国目前疫苗运用的是灭活疫苗技术，病毒被灭活后便失去了传染性，人体既不会感染病毒又能通过病毒蛋白质外壳产生特异性免疫应答；进口疫苗采用的是mRNA疫苗合成技术，原理是将编码抗原蛋白的病毒基因片段导入体内，mRNA会在宿主体内产生抗原蛋白，进而诱导免疫应答，从而起到预防病毒的作用。在COVID-19流行期间还应该关注疫苗的接种与骨质疏松症之间的关系。目前尚未见服用钙剂和维生素D对疫苗影响的研究。主要的研究报道多是mRNA疫苗与骨质疏松症相关的研究，没有明确报道提及口服或者注射双磷酸盐制剂与新冠疫苗之间疗效的影响，在双磷酸盐制剂的注射上，因为该类制剂注射后会出现发热、肌痛症状与新冠病毒感染症状类似，但一般不会超过3d，所以建议使用时应该和疫苗接种时间间隔4～7d[29]；但是在疫苗注射期间，如果使用口服双膦酸盐药物则不用停药[30]。

6 结论

COVID-19的全球流行，对于很多国家的卫生健康保障体系都是挑战，特别是关于一些慢性病的防治上尤其突出。骨质疏松症作为老年人群高发的慢性病，继发的椎体、髋关节等骨折会严重影响患者生活质量，给患者本人和社会造成更大的负担。学者们通过骨质疏松性骨折在新冠病毒肺炎流行期间的趋势分析和风险因素的评估，提出了现行的药物治疗方案和日常康复方案为临床作为参考，并且关注了新冠疫苗注射和抗骨质疏松药物使用之间的关系。最后，中医药在抗骨质疏松上也值得关注，诸多单味中药如淫羊藿、补骨脂都可以有效提高骨髓间充质干细胞成骨细胞分化；金匮肾气丸、健骨颗粒都可以有效改善老年骨质疏松性脊柱退变患者的症状，可见中医药在防止骨质疏松症上同样有重要作用。笔者希望，在COVID-19流行的背景下，通过本综述可以为临床医师进行骨质疏松症制定医疗决策时提供参考。