尿酸与心血管疾病的研究进展

2022-11-16刘振孙经武张宁刘婧玚石新烨董文敬

国际医药卫生导报 2022年6期

刘振孙经武张宁刘婧玚石新烨董文敬

滨州医学院附属医院心血管内科，滨州 256603

尿酸是人体分解嘌呤时产生的一种化学物质。由于缺乏尿酸氧化酶（一种负责尿酸转化为尿囊素的酶），人类暴露在比其他哺乳动物高出50倍的血清尿酸浓度中［1］。高尿酸血症是由于细胞外液过饱和，尿酸水平异常升高引起的一种疾病，这可能是由不同的途径引起，如遗传疾病、尿酸分泌过多和肾脏排泄减少［2］。而尿酸被认为与心血管疾病有关，包括高血压、心力衰竭、心房颤动和冠心病等。本文主要对心血管疾病与尿酸关系做一综述。

尿酸与高血压

我国高血压患病率随着年龄的增加而显著增高，且知晓率、治疗率、控制率低。高血压及其并发症严重威胁着人类的生命健康。许多流行病学研究表明，尿酸浓度升高与患高血压的风险呈正相关［3］。Wei等［3］研究表明在控制已知危险因素后，高血尿酸水平是高血压的一个独立危险因素。在动物实验中发现高尿酸血症大鼠的血压测量结果显著升高［4］。Grayson等［5］对涉及55 607名受试者的18项前瞻性队列研究的系统评价结果显示，血清尿酸水平每增加1 mg/dl，高血压病发病率就会增加13%。同样，高血压也会使高尿酸血症的发生率增加，在长达8年的研究中发现高血压合并高脂血症比单纯高血压或单独高脂血症更能显着增加高尿酸血症的发生率。即使在调整了潜在的混杂因素后，高血压和高脂血症对高尿酸血症发病率的联合作用仍然显著［6］。另外，在高血压并发症中也有类似的关系，在49 800例高血压患者中，尿酸水平升高与心血管或全因病死率、冠心病和急性心肌梗死的风险增加显著相关［7］。另外，尿酸升高可能会适度增加中风发病率和病死率，且高血压和高尿酸血症对缺血性中风的联合作用只在女性中存在［8］。虽然高尿酸血症与中风有关，但是在黑人和白人成年人中没有差异。高尿酸血症与高血压及其并发症的关系还需要进一步研究。

尿酸与心力衰竭

心力衰竭是指各种原因导致心脏泵血功能受损，心排血量不能满足全身组织基本代谢需要的综合征。心力衰竭已经成为一个日益严重的公共健康问题，死亡率居高不下，医疗费用也在不断增加，因此预测心力衰竭的发生、发展及预后至关重要。Krishnan［9］研究发现高尿酸血症是一种新的、独立的心力衰竭危险因素，这对心力衰竭预防策略的发展具有重要意义。Huang等［10］的荟萃分析表明尿酸水平升高与慢性心力衰竭发病率增加有关。Sung等［11］研究发现与正常血尿酸水平相比，高尿酸血症患者心力衰竭的发生率明显升高，并且发现高尿酸血症和高脉压的结合将进一步完善预测心力衰竭的危险分层。在普通人群中，高尿酸血症和心力衰竭的发生与心血管不良结局发生的风险增加有关［12］。Wu等［12］研究发现尿酸水平升高与严重收缩期心力衰竭患者的病死率独立相关。Huang等［13］研究发现尿酸水平是急性心力衰竭住院患者病死率的独立预测因子，但高尿酸血症的预后影响因肾功能恶化而减弱。而Palazzuoli等［14］研究发现在急性心力衰竭住院患者中，尿酸水平升高与慢性肾脏病和肺淤血有关。在控制了潜在的混杂因素后，高尿酸血症与6个月后再住院和死亡有关。Zhou等［15］研究发现在住院期间尿酸的增加与肌酸水平和每日利尿剂剂量的增加有关，结合入院时的尿酸水平和住院期间系列评估中的尿酸变化，对急性心力衰竭患者的风险分层有额外的价值，甚至可能成为治疗干预的新靶点。

尿酸与冠心病

冠心病是常见的缺血性心脏病。半个世纪前，首次报道血清尿酸是动脉粥样硬化的危险因素［16］。动脉粥样硬化斑块存在的血管比正常动脉壁含有更多的尿酸，血清尿酸与冠状动脉内皮细胞功能障碍有关。尿酸可以刺激趋化因子和炎症标志物产生；在产生尿酸的过程中，会产生活性氧，从而诱导氧化应激；尿酸可以促进胰岛素抵抗和代谢综合征的发展。所有这些过程都促进了动脉粥样硬化的发生和发展。综上所述，尿酸升高会加重原本沉重的冠状动脉粥样硬化负担，并导致冠心病患者发生严重冠状动脉事件的风险增加［17］。

许多研究证明尿酸在冠心病的发生发展中起到重要作用。无症状高尿酸血症患者暴露于较高水平的尿酸（男性>487 mmol/L，女性>422 mmol/L）中可显著增加冠心病和脑卒中的发病风险［18］。在性别上也有差异，尿酸、高尿酸血症与冠心病的相关性仅在女性、特别是在≥80岁的老年女性中表现显著，而在男性则不显著［19］。而且高水平的血尿酸水平与冠心病的严重程度显著相关［20］。在血管造影证实的冠心病患者（定义的直径狭窄>30%的管腔狭窄）中，Bickel等［16］报道，在2.2年的随访中，尿酸>7.1 mg/dl的患者的病死率是尿酸<5.1 mg/dl的患者的5倍。在严重冠心病（冠脉造影狭窄>70%）患者的研究中发现高水平的尿酸是不良结局和病死率的强烈危险因素［21］。Zhang等［17］首次发现，高尿酸血症与三支血管疾病相关的不良事件有关。因此，高水平的血尿酸可能成为冠心病严重程度的替代标志物［22］。一项针对771名参与者的多变量研究表明，在18～35岁年龄组中高尿酸血症是急性冠脉综合征的独立危险因素［23］。然而Kim等［24］研究发现高尿酸血症可能会轻微增加冠心病事件的风险，每增加1 mg/dl的血尿酸，死于冠心病的风险就会增加12%。同样的Zuo等［25］研究发现高尿酸血症也会适度增加冠心病和全因死亡的风险。在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的晚期冠心病患者中，Spoon等［26］报道了尿酸升高与病死率之间存在关联的趋势。在接受PCI的稳定性冠心病患者中，尿酸水平升高是1年病死率的独立预测因子［27］。

但是也有一些研究表明高尿酸与冠心病没有关系。Framingham心脏研究和社区动脉粥样硬化风险研究，都没有显示尿酸和冠心病之间有关联［28-29］。而且研究没有发现血尿酸在冠心病发展、各种原因死亡或心血管疾病死亡中的因果作用［22］。Silbernagel等［30］最近的一项研究显示，在接受冠状动脉造影术的受试者中，全因死亡、心血管死亡和心脏性猝死的风险平均增加了7.3年，但是死亡风险增加和尿酸水平之间的关联与心血管危险因素无关。

因此尿酸与冠心病之间的关系需要进一步研究。

尿酸与心房颤动

心房颤动是临床上最常见的快速性心律失常。其发病率和病死率在世界范围内呈上升趋势。心房颤动不仅影响生活质量，还会引起或加重多种疾病，包括心力衰竭、中风等。高尿酸血症通过激活促炎细胞因子如白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子α来促进炎症。炎症可导致心房肌细胞变性、坏死、凋亡和纤维化，从而改变心房肌细胞的电学和心房重构［31］。

纳入31项观察性研究的504 958名患有或不患有心房颤动的参与者中，高血尿酸水平与心房颤动发生率有明显相关性［31］。心房颤动的患者比没有心房颤动的患者有更高的尿酸水平。此外，有高尿酸血症的心房颤动的患病率明显高于无高尿酸血症的患病率［32］。纳入11项研究，527 908人中共有6 831例心房颤动，与血尿酸水平最低的患者相比，血尿酸水平最高（RR=1.90；95%CI1.64～2.23；I2=0）和中等水平（RR=1.36；95%CI1.16～1.59；I2=36%）的患者发生心房颤动的危险性增加。在暴露效应分析中，血清尿酸水平每增加1 mg/dl，心房颤动的发生率就会增加21%（RR=1.21；95%CI1.12～1.32；I2=78%）［33］。Tamariz等［34］报道，高尿酸血症患者发生心房颤动的风险增加。尿酸浓度>7 mg/dl的患者，与血尿酸浓度<5 mg/dl的患者相比，发生心房颤动的风险分别高出两倍（HR=2.00；95%CI1.58～2.52）。同样的在对123 238名参与者进行了6.7年随访的研究中，我们发现长期血尿酸升高的患者发生心房颤动的风险增加1.9倍。

在性别上尿酸与心房颤动的发生也有差异。尿酸升高的患者经常在男性中发生心房颤动。鉴于男女心房颤动的发生率都随着年龄的增长而增加，女性的尿酸水平随着年龄的增长而增加的事实可能解释了女性比男性发生心房颤动的风险更高的原因［35］。新发心房颤动、阵发性心房颤动和持续性心房颤动患者的血尿酸水平也有显著差异。持续性心房颤动患者血清尿酸水平高于阵发性心房颤动患者，且随着心房颤动持续时间的延长，血尿酸水平逐渐升高［31］。而在射频消融后的心房颤动患者，血尿酸水平与心房颤动消融后复发无明显关系［31］。一项回顾性队列研究证实，在老年人中使用别嘌呤醇与降低心房颤动风险有关，这表明减少尿酸可能是治疗心房颤动的一种新疗法［36］。高尿酸水平与血栓栓塞的风险有关，血栓栓塞可以加重心房颤动患者的中风［37］。因此，降尿酸治疗可能是预防心房颤动并发症、延缓阵发性心房颤动向持续性心房颤动进展的一种策略。